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奧希替尼耐藥的原因和應對措施
时间:2022-06-14
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来源:本站原创
奧希替尼耐藥的原因和應對措施

  奧希替尼的問世,為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者的生存期延長帶來更多可能。奧希替尼是肺癌治療的利器,其耐藥機制復雜,針對不同類型的耐藥機制可以有不同的耐藥處理方案。今天小編給大傢介紹一下奧希替尼耐藥的原因及應對措施。

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  1、C797S突變

  奧希替尼通過797密碼子上半胱氨酸共價結合EGFR,從而降低T790M突變增加的EGFR與ATP的親和力。797密碼子上的半胱氨酸如果突變為絲氨酸,就會抑制奧希替尼結合EGFR,進而抑制TKI活性。

  當C797S出現反式突變時,盡管細胞對奧希替尼耐藥,但細胞對吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI依然敏感,因此可以采用一、三代TKI序貫療法,如奧希替尼+易瑞沙或特羅凱序貫治療。

  2、EGFR擴增

  部分肺癌患者在奧希替尼治療後會出現EGFR擴增,甚至高達4~5倍的擴增量。這時可以嘗試使用阿法替尼聯合西妥昔單抗治療。

  3、HER2擴增

  HER2受體可以活化形成二聚體,影響活化的EGFR下遊通路,控制細胞的生長轉移。HER2擴增會導致奧希替尼耐藥發生。

  在HER2擴增患者中,T-DM1在以HER2為主要分子改變的肺癌患者中顯示出治療效果。阿法替尼也在一名患有HER2外顯子跳躍突變的患者中顯示出活性。在治療中,奧希替尼聯合HER2抑制劑能夠有效克服HER2突變或過表達患者的耐藥。

  4、EGFR其他突變

  L7I8Q突變也會影響奧希替尼與EGFR不可逆結合,有L718Q突變且T790M突變消失的細胞對吉非替尼、阿法替尼等喹唑啉類TKI敏感。

  G796D、G796S也是導致奧希替尼耐藥的突變類型。研究表明G796D、G796S側鏈可與奧希替尼產生碰撞,導致空間和能量的排斥,抑制奧希替尼和EGFR共價結合。除此之外,L792突變也會幹擾奧希替尼與EGFR結合而導致耐藥。

  對這些少見的EGFR突變,可采用新型EGFR-TKI克服耐藥。聯合西妥昔單抗可以抑制EGFR二聚體形成,對克服耐藥也有幫助。

  5、HER3介導的耐藥性

  以新型HER3靶向抗體藥物偶聯物U3-1402靶向HER3可能可以克服耐藥,該研究在晚期EGFR陽性非小細胞肺癌患者中進行,他們在第一代或第二代EGFR-TKI治療後進展或奧希替尼治療後進展。在ASCO2019上公佈的初步結果顯示其可作為潛在的治療藥物。

  6、T790M突變消減

  奧希替尼耐藥患者中的T790M突變量比奧希替尼使用前減少,部分甚至會完全消失。T790M消減會導致奧希替尼耐藥的發生,但吉非替尼、阿法替尼依然敏感。對這部分患者,可繼續使用第一代EGFR-TKI來克服奧希替尼耐藥。

  7、MET擴增

  奧希替尼治療後可能會出現MET擴增的現象。MET抑制劑可以延遲奧希替尼耐藥,EGFR抑制劑聯合MET抑制劑可以克服EGFR-TKI獲得性耐藥問題,並延長患者壽命。

  除瞭小分子外,藥物-抗體偶聯物和雙特異性抗體也可能具有耐藥治療價值。JNJ-372是一種EGFR-cMET雙特異性抗體,目前在EGFR陽性患者中進行研究,結果顯示JNJ-372具有潛在的治療價值。

  另一個非隨機的II期研究藥物ABBV-399是一種抗體藥物偶聯物,該藥物在MET擴增患者中的應用正在研究中。

  8、BIM基因突變

  在EGFR-TKI耐藥細胞中,使用MEK抑制劑可增加BIM表達,恢復TKI敏感性。奧希替尼耐藥的細胞株使用MEK抑制劑聯合奧希替尼後,BIM水平上調且Mcl-1水平下調。因此奧希替尼聯合MEK抑制劑可以應用於奧希替尼耐藥的治療。

  9、PTEN缺失

  使用奧希替尼後出現PTEN缺失,可能是導致後期奧希替尼耐藥的原因。PTEN是抑癌基因,負向調節PI3K/Akt/mTOR通路,對EGFR突變患者來說,抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路是一種有效的手段。

  10、PIK3CA活化突變

  PIK3CA影響PI3K/Akt/mTOR信號通路,PIK3CA和EGFR共同突變的患者生存期較短,提示PIK3CA和EGFR對下遊信號通路有協同活化作用,有PIK3CA突變的患者預後較差。新型PI3K抑制劑益康唑或許可以單獨或聯合應用於肺癌患者的治療。

  11、RAS-MAPK活化

  RAS基因突變引起腫瘤細胞不可控的生長繁殖。80%的K-RAS突變發生在12密碼子,曾有報道奧希替尼耐藥患者再活檢出現瞭KRASG12S突變。

  BRAF是EGFR/RAS/RAF信號通路的組成部分,BRAF突變會促進腫瘤細胞增殖,從而導致耐藥。HER2抑制劑拉達非尼聯合MEK抑制劑可有效延長這些患者的生存時間。

  另外,MEK抑制劑司美替尼或曲美替尼聯合新型EGFR-TKI被證實可以克服或延緩奧希替尼耐藥。對有RAS-MAPK活化的患者,EGFR-TKI聯合MEK抑制劑是目前可靠的方法。

  12、小細胞肺癌轉化

  曾報道,奧希替尼耐藥患者活檢腫瘤組織變為小細胞肺癌,且有CD56陽性。1例肺癌患者使用奧希替尼後出現神經內分泌形態學變化和CD56、嗜鉻粒蛋白和突觸泡蛋白的表達,而這些在奧希替尼治療前並沒有出現。此時可以選擇阿特珠單抗聯合EP方案治療。

  13、FGF和JAK通路活化

  FGF結合FGFR1-4,使受體二聚化,啟動下遊信號傳導。EGFR-TKI聯合FGFR抑制劑是對抗FGF-FGFR通路可行的方法,如奧希替尼聯合德立替尼。

  JAK-STAT通路突變促進細胞的增殖,激活JAK-STAT通路會導致奧希替尼耐藥。JAK突變對JAK抑制劑和PDL-1抑制劑均敏感,JAK抑制劑魯索替尼聯合EGFR-TKI或抗PD-1免疫治療可以減少EGFR耐藥細胞的生長。

  14、上皮細胞-間充質轉化

  上皮細胞-間充質轉化可作為第三代EGFR-TKI耐藥機制。鈣黏著蛋白E的缺失可以激活EGFR-MEK/ERK/ZEB1/MMP2,從而促進肺癌細胞的侵襲。EGFR-TKI聯合相關分子靶向抑制劑可以對抗上皮細胞-間充質轉化引起的獲得性耐藥。

  15、VEGF抑制劑與EGFR-TKI的組合

  實驗表明VEGF和EGFR受體阻斷劑的組合可抑制腫瘤生長。最近一項評估厄洛替尼聯合雷莫蘆單抗的實驗提示,與厄洛替尼單藥治療相比,聯合治療的PFS顯著延長。

  一項奧希替尼聯合雷莫蘆單抗的隨機II期試驗和一項評估奧希替尼聯合貝伐單抗療效的III期試驗正在進行中。然而,目前尚未在奧希替尼耐藥的情況下嚴格研究VEGF抑制劑的效果。相關結果有待進一步證實。

  16、免疫治療在奧希替尼耐藥中的應用

  免疫檢查點抑制劑在EGFR突變的患者中的總體ORR(客觀緩解率)較低。但EGFR外顯子21突變的患者比外顯子19缺失的患者受益更多。在對124名EGFR突變陽性患者進行的一項亞組分析中,將阿特珠單抗單獨用於化療中並無獲益,但與貝伐單抗聯合使用可改善PFS(無進展生存期)。

  另一項評估奧希替尼聯合PD-L1抑制劑得瓦魯單抗的臨床試驗因嚴重不良事件而提前終止,說明聯用檢查點抑制劑和EGFR-TKI時需要謹慎。

  綜上所述,奧希替尼耐藥機制非常復雜,發生耐藥後需要重新獲取病理組織進行基因檢測,探尋耐藥機制,從而更好的制定後續治療方案。

 

 

 

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