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研究人员发现结合两种有效的免疫疗法可以摧毁肿瘤
时间:2021-08-11
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来源:本站原创

  研究人员发现结合两种有效的免疫疗法可以摧毁肿瘤

  根据一项新的科学转化医学研究,希望之城的科学家们结合了两种有效的免疫疗法——溶瘤病毒和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法——来靶向和根除单独用 CAR T 疗法难以治疗的实体瘤.

  在可能导致对顽固性实体瘤患者进行临床试验的临床前研究中,希望之城的科学家通过基因工程改造了一种溶瘤病毒,使其进入肿瘤细胞并迫使其在细胞表面表达 CD19 蛋白。然后,科学家们能够使用 CD19 导向的 CAR T 细胞来识别和攻击这些实体瘤。

  CD19-CAR T 细胞疗法被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些类型的血癌,即 B 细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新研究可能会扩大 CD19-CAR T 细胞在治疗可能患有任何实体瘤的患者中的应用。

  “我们的研究表明,溶瘤病毒是一种强大且有前景的方法,可以与 CAR T 细胞疗法战略性地结合,以更有效地靶向实体瘤,”该研究的资深作者、纽约市助理教授Saul Priceman博士说。希望的血液学和造血细胞移植系。

  “此外,该治疗平台解决了使实体瘤难以用免疫疗法治疗的两大挑战。CAR 可以重定向 T 细胞针对的实体瘤靶点有限,”Priceman 补充道。“此外,实体肿瘤被砖墙包围 ——所谓的免疫抑制肿瘤微环境。当 CAR T 细胞试图进入肿瘤、存活并杀死癌细胞时,它无法有效地因为这个屏障。”

  医学博士、希望之城的 Sangiacomo 家族外科肿瘤学主席和正在开发用于癌症治疗的溶瘤病毒的领先科学家Yuman Fong补充说,该病毒能够突破这一障碍。

  “我们设计了这种溶瘤病毒来做它做得很好的事情,”Fong 说。“它进入癌细胞并使用细胞自身的机制进行自我复制,并对癌细胞进行工程设计以表达众所周知的 CAR T 细胞靶标 CD19 的截短形式。”

  研究人员首先在 Fong 的实验室创建了一种溶瘤病毒 (OV19t),以进入肿瘤细胞并开始产生截短的 CD19 (CD19t)。他们在三阴性乳腺癌细胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌以及脑肿瘤细胞中成功地做到了这一点。CD19-CAR T 细胞随后在体外和小鼠治疗研究中与 OV19t 结合。

  研究人员发现了几个关键发现。

  “当我们用病毒感染肿瘤细胞时,我们观察到了这可能起作用的第一个信号。CD19t 被肿瘤细胞表达的速度比病毒能够杀死它们的时间要早​​得多,这为我们提供了一个被 CD19-CAR T 细胞靶向的机会,”该研究的主要作者和博士Anthony Park说。 Priceman 实验室的博士后研究员。“两者的结合产生了强大的协同效应。”

  研究人员还表明,已经用溶瘤病毒和 CAR T 细胞组合治愈癌症的小鼠表现出长期的保护性抗肿瘤免疫。

  “免疫系统对肿瘤产生了记忆反应,”帕克补充道。“一旦它根除肿瘤,在最初的联合治疗之后,小鼠就可以避免肿瘤复发。”

  Park 说,实体肿瘤通常在免疫学上是冷的,这意味着它们通常对使用身体自身免疫系统对抗癌症的疗法没有反应。引入病毒逆转了肿瘤恶劣的微环境,使其更容易接受 CAR T 细胞疗法。

  该研究展示了希望之城寻找更好的癌症免疫疗法的合作方法。几年前,Priceman、Fong 和希望之城血液系统恶性肿瘤研究所的负责人Stephen J. Forman医学博士会面,集思广益如何结合他们的专业知识,即溶瘤病毒和 CAR T 细胞疗法,来靶向实体瘤。

  “这是一个简单的概念,但它采取了许多步骤使我们达到今天的水平——我们现在正在设计一项临床试验,以在患者身上测试这种组合,”普莱斯曼说。

  该试验将首先测试 OV19t 在实体瘤患者中的安全性。如果发现安全有效,则可以依次测试溶瘤病毒和 CAR T 细胞疗法。该试验预计将于 2022 年开始。

  City of Hope 是血癌和实体瘤 CAR T 细胞疗法的公认领导者,自 1990 年代后期开始其 CAR T 计划以来,已治疗了 500 多名患者。该机构继续拥有世界上最全面的 CAR T 细胞临床研究项目之一。它目前有 30 项正在进行的 CAR T 临床试验,包括针对血癌和多种实体瘤类型(如原发性和转移性脑肿瘤、转移性去势抵抗性前列腺癌等)的 CAR T 试验。

 

 

 

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