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硼替佐米/万珂有效治疗多发性骨髓瘤的作用机制是什么?
时间:2021-05-27
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来源:本站原创

  万珂的主要成份为硼替佐米,主要用于多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗,临床研究显示,硼替佐米彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗策略,患者的缓解率和总的生存率(0S)得到明显改善。那么万珂治疗硼替佐米的作用机制是什么呢?下面来了解一下。

硼替佐米

  核因子-KB(NF-KB)的功能是促进蛋白质家族启动或促进细胞核内的信号传导,但在正常的细胞内被特异性抑制物NF—KB抑制物(IKB)阻留在胞质而无活性。当IKB磷酸化后,引发了IKB的泛素化,进而26S蛋白酶体引起IKB的迅速降解,当IKB被蛋白酶体降解后,NF—KB转移到细胞核内发挥作用。26S蛋白酶体是细胞内主要的蛋白降解途径,存在于所有真核细胞的胞质和核内,它由1个20S核心颗粒和2个19S帽结构组成。20S核心颗粒呈筒状外形,由内层2个β环和外层2个α环组成,其中α亚基主要用于底物识别,β亚基主要参与底物降解。

  蛋白酶体抑制剂—硼替佐米可直接与20S核心部分的活性位点结合,可逆性抑制26S蛋白酶体活性,引起IKB聚集,阻止释放NF-KB,逆转NF-KB的活化而抑制肿瘤。该蛋白降解途径被阻断后,细胞内很多重要蛋白的代谢,包括核转录因子NF—KB和其抑制单位IKB、肿瘤抑制基因p53、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白和多种促凋亡蛋白等出现紊乱,从而激活多条细胞凋亡通路,诱导MM细胞凋亡。阻断NF—KB可致骨髓瘤细胞黏附因子的表达下降,从而干扰由黏附因子介导的骨髓基质细胞产生白细胞介素-6的过程。硼替佐米同时可干扰与增生信号相关的丝裂原活化蛋白激酶p44/42途径,诱导细胞周期依赖性激酶抑制剂p21及p27的累积,当细胞周期依赖性激酶功能被抑制时,细胞不能从G1期进入S期,从而导致细胞死亡。研究证实,恶性细胞株对蛋白酶体抑制的敏感性比非恶性细胞株高l00~1000倍。当蛋白酶体活性被抑制后,正常细胞处于G0期属于被保护状态,而肿瘤细胞仍处于细胞周期,因此硼替佐米对MM细胞具有选择性杀灭作用。

 

 

 

 

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