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三维蛋白质结构揭示了未来抗癌药物的新机制
时间:2021-06-08
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来源:本站原创

  南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一个研究小组发现了一种称为E1抑制剂的抗癌药物的新机制。

  他们的研究结果发表在Nature Communications上,揭示了一种新的结合位点,它将促进更有效的E1抑制剂的药物设计。

  该团队由Shaun Olsen博士领导,他是MUSC的生物学和分子生物学助理教授,也是Hollings癌症中心的发育癌症治疗项目的成员。

  Olsen致力于解决蛋白质的三维结构。Olsen和他的团队使用这些蛋白质结构模拟与其他分子的相互作用,包括潜在的新药物。

  在这篇文章中,Olsen和他的团队报告说他们已经发现了一种蛋白质SUMO E1的新位点,它是E1抑制剂的靶标。新的结合位点位于蛋白质的中心,之前被认为是遥不可及的。Olsen的研究小组发现了一种蛋白质的替代构象,该蛋白质暴露该位点并允许新的抑制剂(COH000; Sumo Biosciences,Inc.,Pasadena,CA)结合。

  我们在这种酶上发现了一个以前不为人知的可药用部位,Olsen说。新的抑制剂结合位点在以前的所有结构中完全无法进入,这是非常了不起的。之前已经解决了E1结构,并且这个位置隐藏在所有结构中。

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  E1抑制剂靶向泛素蛋白酶体系统(UPS)。如果您认为细胞是蛋白质生产工厂,UPS就是质量控制中心。该系统负责确保蛋白质up-to-code并能够完成工作。UPS有助于维持细胞内健康的蛋白质; 然而,当它发生故障时,可能发生癌症等疾病。

  市场上和临床试验中有许多针对UPS不同部分的药物。例如,蛋白酶体抑制剂通常用于治疗多发性骨髓瘤。

  基于临床前研究,E1抑制剂显示出作为抗肿瘤药物的潜力,但是将它们带入临床也存在障碍。

  当你开发一种药物时,你希望它对你感兴趣的蛋白质具有高度特异性,与其他靶标或蛋白质没有交叉反应,因为这会导致负面副作用,Olsen解释说。

  难以开发对目标靶标具有特异性的E1抑制剂。COH000最初是由Olsen在City of Hope的合作者发现的,他为超过300种化合物筛选了E1抑制剂。COH000被选择用于本研究,因为它具有抑制SUMO酶的特异性,但抑制剂如何起作用以及它与酶结合的位置是完全未知的。

  由于其高分辨率的3D结构和COH000的新颖作用机制,Olsen和他的团队可能已经发现了一种克服这一障碍的新方法。发现新的结合位点打开了大门,也为其他相关酶设计特异性抑制剂。

  这种抑制剂与以前的抑制剂不同,Olsen实验室的博士后研究员,该研究的共同第一作者Zongyang Lv博士解释道。香港癌症免疫治疗,抑制剂结合的口袋为该药物的精制或类似抑制剂的开发提供了有用的信息。

  为解决蛋白质结构问题,Olsen的实验室使用了一种称为X射线晶体学的强大技术。该技术需要高能量源,其产生强烈的X射线束,其撞击结晶的蛋白质并产生用于确定蛋白质的3D结构的独特衍射图案。

  该过程中最关键的(通常也是最困难的)部分是获得合适的蛋白质晶体。

  水晶是独一无二的,Lv解释说。它们是单一物质的有序重复,能够产生衍射图,使我们能够计算电子密度。

  结果是一个3D模型,允许他们可视化潜在的药物化合物与目标蛋白质的相互作用。

  我们正在学习大自然的秘密,这些分子是如何运作的,我们正以一种我们用眼睛实际看到的方式来做这件事,Olsen说。通过在分子水平上理解事物,我们可以将它们用于更大的利益。

  他们的下一步是使用来自3D结构的信息来设计具有强抗肿瘤特性的更具特异性和有效的抑制剂。

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