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奥希替尼的吸收效应
时间:2021-06-10
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来源:本站原创

  奥希替尼的吸收效应分析,食物效应研究结果表明,与非小细胞肺癌患者静止状态相比,口服奥希替尼80mg对奥希替尼暴露无明显影响。奥希替尼80mg,作为一个单剂量给药,在喂食或禁食的状态,是很好的耐受性,没有新的安全问题。对于奥希替尼,每个病人的食物进行了调查,使用随机、2期交叉设计,以减少变化,使用内患者比较。此外,选择egfrm阳性的非小细胞肺癌患者进行治疗,因为奥希替尼的作用方式表明他们可以从奥希替尼治疗中获得临床益处。由于奥希替尼的半衰期较长(48.3小时),因此根据cmax和auc0-72进行了9次初步处理比较。

  根据欧洲药品管理局的指导和食品药品管理局对半衰期长的药物的指导,auc0-72被选为主要终点。此外,由于疾病突发的可能性,不建议非小细胞肺癌患者限制不治疗的时间超过10天。初步pk分析结果显示,与禁食处理相比,奥希替尼cmax和auc0-72的glsmrs分别为92.75%和106.05%。其中90%的顺式反应在预先设定的70%-143%的等效限度内(由于奥希替尼的变异性),也在更严格的生物等效指导限度内(80%-125%)。对于超过一半的患者,第二阶段的数据被排除在初步分析之外,因为患者符合排除标准。

  奥希替尼的吸收效应,周期1的持续时间较长(9天对第2周期5天),可以准确地估计奥希替尼的消除速率常数,并可以探索性地调整浓度,以考虑到第2周期的结转。当重复分析时,包括符合第2期遗留排除标准的患者的数据和使用第2期遗留调整参数,对奥希替尼cmax和auc0-72的glsmrs比较,与初步分析的结果相似。值得注意的是,在健康志愿者中进行的初步研究评估了食物对奥希替尼20mg片剂暴露的影响,结果显示,暴露量有一个小的、临床上微不足道的增加。

  奥希替尼与食物共同作用可以降低az5104和az7550(cmax和auc0-72)的暴露量(az5104),而auc0-72分别为76.68%和81.15%,az7550分别为72.92%和88.21%)。然而,由于这些代谢物占奥希替尼暴露量的ー10%,这些与食物的细微差别被认为与临床无关。这项研究的局限性包括不完全获取治疗序列的pk图谱,以及符合代谢物排除标准的患者数量;然而,这些局限性并不影响研究的整体分析和解释。

  基于临床前的毒理学研究,健康志愿者被限制在单剂量的奥希替尼80mg(auc为7320nmolh/l),并且基于之前的健康志愿者20mg的研究,这个接触上限在目前的研究中预计不会超过,然而,11名健康志愿者因超过接触上限而停止了这项研究。

  停止服用的健康志愿者人数高于预期,但被认为是必要的,因为一些患者接近但没有超过接触限制。在本研究中,奥美拉唑与奥美拉唑联合应用对奥希替尼的暴露量没有影响,而与奥美拉唑联合应用对奥希替尼的暴露量没有影响。与奥希替尼cmax和auc相比,90%的glsmrs含量在80%ー125%的当量范围内。另外,与单用奥美拉唑组相比,奥美拉唑与奥美拉尼布联用对奥美拉尼布代谢物az5104和az7550的暴露无明显影响。与cmax和auc相比,90%的glsmrs顺式反应再次包含在80%-125%的当量限内。胃酸分析结果与奥希替尼及其代谢产物的物理性质和代谢特征一致。奥希替尼主要由cyp3a代谢,代谢产物也由cyp3a10生成和代谢,奥美拉唑不影响其代谢。奥希替尼片在ph值1ー6.8时溶出速度快,溶解度高于ph值>7,11,因此,胃酸值的变化不会影响奥希替尼的口服吸收。

  采用健康志愿者对照评价胃酸吸收效应,健康志愿者对奥希替尼的吸收效应不明显,应反映患者对奥希替尼的吸收效应。此外,奥希替尼的其他pk参数与低至中等表观清除率、高分布体积、长半衰期一致,无论是否进食或与奥美拉唑共同给药均相似。根据这项健康志愿者研究的总体发现,在非小细胞肺癌患者中也有类似的结果。同时使用影响胃酸值的药物在癌症患者中很常见。

  虽然这些药物可能不会影响高溶解性和快速溶解性的tkis,但如果溶解性依赖于ph值,监管机构通常仍然需要胃酸碱度研究,尽管有些人可能认为它们是不必要的;应该指出的是,以前的研究提供了关于厄洛替尼暴露及其疗效是否受同时使用改变胃酸碱度的药物影响的相互矛盾的数据。

  这项研究的局限性包括停止试验的人数很多(21名健康志愿者[31%]在第二阶段开始前停止试验,主要是因为超过了奥希替尼健康志愿者pk的限制标准),这可能引入了偏见。然而,包括这些主题的补充分析显示出与主要分析相似的结果,提供了排除高接触主题并不影响研究结果的完整性的信心。健康志愿者的平均年龄低于接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者的平均年龄,而且这项研究只在男性受试者中进行。然而,群体pk分析表明,年龄和性别不是影响奥希替尼暴露的协变量。

 

 

 

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