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奥拉帕尼/利普卓维持治疗延长了PFS
时间:2021-03-06
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来源:本站原创

  我们报告的最终分析长期疗效和耐受性的数据研究19日二期试验评估奥拉帕尼(利普卓)维护单一疗法(400毫克,胶囊配方)患者platinum-sensitive,高档浆液性卵巢癌复发在他们最近的以铂为基础的化疗方案,从任何PARP抑制剂代表最长的后续试验报告。我们的研究结果表明,接受维持奥拉帕尼(利普卓)治疗的患者的OS优于安慰剂,这一效果尚未在复发卵巢癌的化疗方案或其他维持疗法中观察到。值得注意的是,尽管研究的设计或动力没有显示OS的统计学显著差异,奥拉帕尼(利普卓)的OS优势与先前发表的分析是一致的。  

  奥拉帕尼(利普卓)明显的OS获益似乎是由长期应答者推动的,治疗组之间的KM生存曲线在大约3年后出现分离。一项探索性限制性手段OS分析支持这一点,该分析是为了评估整个生存曲线上的平均预期寿命,考虑到随时间变化的危险比的差异。虽然与之前报道的数据一致,BRCAm患者从奥拉帕尼(利普卓)获得最大的PFS收益,这些长期OS结果表明,BRCAwt组的一部分患者也从维持奥拉帕尼(利普卓)单药治疗中获得持久的长期收益。  

  这些患者可能有同源重组修复(HRR)缺陷(种系或体细胞),暴露于奥拉帕尼(利普卓)导致合成致死率。大约50%的高级别浆液性卵巢癌患者被认为HRR缺乏,这为相当数量的复发性卵巢癌患者提供了维持疗法。难点在于确定哪些BRCAwt患者最有可能从PARP抑制剂中获益。最近有报道称,阳性的同源重组缺陷(HRD)评分与奥拉帕尼(利普卓)的长期反应(>2年)有关。  

奥拉帕尼,利普卓

  此外,对研究19中接受治疗≥6年的患者的生物标志物分析显示,15名患者中至少有5名被归类为BRCAwt。BRCAwt组包括其他HRR通路基因突变或HRD评分阳性的患者,以及没有候选预测生物标志物检测结果阳性的患者。完全研究人群和长期治疗人群的其他23个基线特征大体相似,尽管在研究19的随机化之前,接受奥拉帕尼(利普卓)治疗至少2年的患者中有较高比例的患者接受了二次减瘤手术。本研究中的长期幸存者代表了一个高度选择的亚群。虽然很可能因素,如患者的异质性和后续的治疗后进展可能导致病人的操作系统,应该注意的是,在这个随机试验,15例(11%)患者在奥拉帕尼(利普卓)>6年了,只有一个(0.8%)相比安慰剂收件人。为什么这些患者对奥拉帕尼(利普卓)有如此持久的反应仍有待确定。  

  随着病情的发展,OS可能会受到后续铂类药物、贝伐单抗和/或PARP抑制剂治疗的影响。本研究不允许交叉;然而,13%的安慰剂组患者随后通过其他临床试验接受了PARP抑制剂。这可能会导致OS数据的混淆,与此一致的是,我们将至少有1名患者随后接受PARP抑制剂治疗的区域的患者排除后,奥拉帕尼(利普卓)与安慰剂的OSHR有所改善,这证实了早期中期分析的类似结果。这种排除位点的方法优于类似的仅排除交叉患者的方法,因为人们认为这种方法减少了仅排除表现良好的安慰剂患者可能造成的混淆,并更好地保留了随机化的好处。随着PARP抑制剂的使用越来越普遍和广泛,显示具有统计学意义的OS获益的可行性正在下降;今后的试验不会像第19项那样有如此少的交叉,并且,鉴于这项和其他PARP抑制剂维持研究的结果,安慰剂对照试验在这个人群中将不再具有伦理性。  

  这里报道的TFST和TSST的探索性数据显示,对于总体人群以及BRCAm和BRCAwt亚组,奥拉帕尼(利普卓)单药维持治疗相比安慰剂有显著的好处,这与之前的分析一致。奥拉帕尼(利普卓)和安慰剂的KM生存曲线在6年的随访中明显分离。由于在第19项研究(2010年6月30日)进行初次DCO后没有进行肿瘤评估,TFST是PFS的一个合理的长期替代品,平均随访时间为5.6个月。TFST和TSST数据与奥拉帕尼(利普卓)组患者在PFS和OS中观察到的优势是一致的,并显示化疗方案之间的时间间隔有临床意义的增加,同时也表明奥拉帕尼(利普卓)持续到下一疗程后的疗效延长。

  在研究中看到的长期暴露于PARP抑制剂是前所未有的;在BRCAm和BRCAwt亚组中,10%的患者持续受益于奥拉帕尼(利普卓)维持单药治疗超过6年。近25%的患者接受奥拉帕尼(利普卓)治疗至少2年(相比之下,安慰剂组患者接受奥拉帕尼(利普卓)治疗的时间为4%),大大长于该人群中预期的4-6个月的PFS。与接受安慰剂的患者相比,长期接受奥拉帕尼(利普卓)的患者中有更高比例的患者至少有三次化疗。2年后,奥拉帕尼(利普卓)因任何原因停药的比率下降,表明达到这一里程碑的患者很可能继续受益于奥拉帕尼(利普卓)的维持治疗。值得注意的是,尽管患者每天服用16粒大胶囊,但仍继续长期治疗;现在有一种更有利于病人的奥拉帕尼(利普卓)配方,每天只需4片。  

  由于之前的分析和数据报道表明奥拉帕尼(利普卓)的耐受性与长期治疗是相容的,因此没有发现新的安全信号。研究中因AEs中断治疗的患者极少;奥拉帕尼(利普卓)组和安慰剂组分别为6%和2%大多数长期接受奥拉帕尼(利普卓)治疗的患者在治疗结束前立即使用全剂量,这表明不需要持久的剂量调整来维持长期耐受性。  

  MDS和AML的AEs在19研究中比较少见,在两个治疗组均有报道。研究19中发生的MDS、AML和新原发恶性肿瘤AEs与奥拉帕尼(利普卓)暴露时间无关。  

  与先前发表的奥拉帕尼(利普卓)数据一致,在研究中最常见的AE是低度恶心、疲劳/虚弱和呕吐,贫血是最常见的血液学AE。这些AEs通常发生在早期,很少在服用奥拉帕尼(利普卓)或安慰剂6个月后首次出现。只有一位病人因这些常见的AEs(恶心)之一而停止服用奥拉帕尼(利普卓)。流行数据显示,在任何特定月份出现呕吐或贫血的患者比例都很低。在给定的时间内,有更多的患者出现恶心和疲劳/虚弱,然而,长期治疗并没有增加这些ae的患病率。由于与安慰剂相比,患者使用奥拉帕尼(利普卓)的时间更长,预计奥拉帕尼(利普卓)组将观察到更多的AEs。暴露校正AE数据显示了每年治疗期间AE的数量,显示了两个治疗组之间常见AE的有限差异,并显示安慰剂组中疲劳/虚弱的比率更高;这表明,无论何种治疗手段和全髋关节置换术,这种AE的患病率都是相似的。  

  这些安全性数据应在与姑息性化疗相关的毒性概况中予以考虑,姑息性化疗通常用于疾病进展中的患者。化疗有许多潜在的不良反应(AEs),可以累积,限制了患者的治疗时间。目前,用PARP抑制剂报道AEs是基于一种针对与化疗相关的AEs而开发的方法,而有争议的是,报道AE的新方法,包括患者报道的AEs,可能更适合描述典型的用PARP抑制剂观察到的间歇性AEs。  

  在这项研究中,间断性AEs可能被不同的个体调查者报告,要么作为单个事件的长持续或多个事件的短持续。这种不一致性可能导致观察到的恶心、疲劳/虚弱等中值持续时间较长(可能在此期间是间歇性的)的事件发生率较高。一般低级,常见的如性质与奥拉帕尼(利普卓)AEs观察研究19支持的方法,他们可以通过剂量通常由医生与标准程序在需要时修改和有症状的治疗,如止吐药或偶尔的输血,尽管常规血液学的监控建议病人接受奥拉帕尼(利普卓)。 

  在权衡使用PARP抑制剂对单纯铂类化疗进行长期维持治疗,然后对症状进展复发的疾病进行进一步治疗的价值时,应考虑各种因素。维持奥拉帕尼(利普卓)可能对所有患者无效,而且经常与低级别的间歇性毒性有关,通常可通过简单的支持措施加以控制。然而,奥拉帕尼(利普卓)的疗效和长期耐受性总体良好,再加上先前报道的数据显示在治疗期间对患者的HRQoL没有不利影响,使得奥拉帕尼(利普卓)在铂类化疗反应后成为一种可行的维持治疗选择,这应该与患者讨论。在研究中,奥拉帕尼(利普卓)胶囊维持治疗延长了PFS,正在进行的III期SOLO2试验中,与安慰剂制剂相比,BRCAm患者的中位PFS也显著增加。6对SOLO2和其他正在进行的试验的长期随访将有助于进一步阐明奥拉帕尼(利普卓)维持单药治疗的疗效和耐受性,并最终确定最有可能从奥拉帕尼(利普卓)维持治疗中获得长期疗效的卵巢癌患者。  

  此外,还需要患者偏好数据显示,接受维持PARP抑制剂治疗的复发卵巢癌女性愿意在PFS和OS方面的获益与避免毒性之间进行权衡。调查结果表明,大多数女性复发性卵巢癌PFS的增加需要至少5个月的治疗价值,29日和患者偏好数据表明,复发性卵巢癌的女性会接受更短的PFS为了避免与化疗相关的严重不良影响(例如,恶心、呕吐)。后续化疗的时间延迟对患者也很重要,在研究19和SOLO2.6中,TFST和TSST与安慰剂相比,奥拉帕尼(利普卓)显著延长。