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ventok维奈托克服用几个疗程
时间:2021-06-02
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来源:本站原创

  维奈托克是一种与细胞凋亡机制相互作用促进细胞凋亡的一流癌症治疗方法。用这种BCL-2拮抗剂治疗慢性淋巴细胞白血病的患者发现,在一些治疗失败的患者中出现了药物选择BCL-2突变(G101V)。为了理解这种获得性抗性的分子基础,我们描述了结合BCL-2和G101V突变体的维奈托克晶体结构。与已发表的与维奈托克类似物的复合物结构相比,维奈托克在BCL-2结合位点的位置显示出了微小但意想不到的差异。G101V突变体复合物结构和突变体结合试验显示,耐药是通过V101对邻近残基E152的连锁反应获得的,并通过E152A突变恢复维奈托克结合。这提供了一个框架,以考虑类似的维奈托克可能是有效的对抗这种突变。  

维奈托克

  细胞异常死亡和cancer1之间的联系引发了对线粒体凋亡途径2的详细了解,并导致了第一种被批准用于癌症治疗的BCL-2拮抗剂维奈托克。BCL-2是促生存蛋白的创始成员,该蛋白包括BCL-XL、BCL-W、A1/BFL-1和mcl1。它们通过结合和抑制促凋亡蛋白家族的相关成员(细胞应激的传感器(bh3蛋白)和凋亡的效应因子(BAX和BAK)来发挥促生存功能。这种抑制作用是通过促凋亡分子的螺旋形BCL-2同源性3(BH3)基序与促生存蛋白表面的同源沟槽之间的相互作用而发挥的。BH3基序内连续螺旋旋转上的四个或更多疏水氨基酸与该促生存蛋白表面凹槽中的互补袋(P1到P4)结合。通过靶向与有机配体结合的凹槽来阻断这种相互作用,长期以来被认为是癌症治疗的希望,维奈托克首次实现了这一希望。 

  第一个真正的BH3模拟,ABT-737和ABT-263针对多个亲生存家族成员BCL-2,BCL-XL和BCL-W,与P2和P4的口袋在他们的BH3结合凹槽。使用这些化合物治疗会导致血小板减少,这是一种BCL-XL抑制所致的靶向毒性,限制了它们作为有效化疗药物的使用9。这导致了一种修正的选择性靶向BCL-2的策略,从而产生了ABT-199(维奈托克)。维奈托克保留了血小板,但保留了促进依赖于BCL-2的恶性细胞凋亡的能力。它是首批被批准的直接阻断蛋白-蛋白相互作用的小分子癌症治疗药物之一。其他的BH3仿制药也在研发中,包括另一种BCL-2选择性化合物S5574612。 

  药物结合位点的突变是恶性细胞逃避治疗的常见机制,典型的是对ABL1酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。通过苏氨酸315突变为异亮氨酸(T315I),可以获得对某些酪氨酸激酶抑制剂的抗性。合理的药物设计策略已经成功地开发出对T315I突变病例有效的被批准的治疗药物。维奈托克于2016年获批,因此迄今接受治疗的患者相对较少,对潜在耐药机制的了解也有限。  

  为预测潜在的耐药突变体,采用小鼠模型诱导肿瘤细胞对维奈托克耐药。本研究发现,位于BCL-2bh3结合槽内的苯丙氨酸104(人类编号)突变为亮氨酸(F104L)或半胱氨酸(F104C),使淋巴瘤细胞株对维奈托克耐药。随后的工作证实,这些突变也能在人类白血病和淋巴瘤模型中产生耐药性,但尚未在患者中观察到。  

  最近在接受维奈托克治疗的患者中发现了一种新的BCL-2突变。这个突变体,G101V,在临床试验的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中被发现,这些患者最初对治疗有反应,但在19-42个月后出现CLL型临床进展。很明显,患者样本中的突变可以预测临床进展。BCL-2G101V突变降低了该药物对BCL-2的亲和力约180倍。另一方面,BCL-2G101V对BAX、BIM等促凋亡蛋白的BH3基序保持亲和力,仍然具有抑制凋亡的作用。通过选择性地降低与维奈托克的亲和力,BCL-2G101V突变提供了对该疗法的耐药性。为了了解G101V和其他耐药突变如何选择性地降低对维奈托克的亲和力,同时保持抗凋亡活性,我们寻找了其结构的合理性。  

  目前有18个BCL-2结构(4个NMR结构和14个晶体结构)被存放在蛋白质数据库(PDB)。2013年首次公开的维奈托克(ABT-199)包含了与BCL-2结合的化合物的几种结构,包括ABT-263的结构(PDB:4LVT)和ABT-199的类似物(PDB:4MAN),但尚未公布维奈托克本身与BCL-2的结构。 

  本文描述了野生型BCL-2和BCL-2突变体G101V和F104L结合的维奈托克晶体结构。我们还通过表面等离子体共振表征了该药物与各种BCL-2突变体的结合谱。通过这些分析,我们揭示了这些突变体破坏药物结合的分子机制,在G101V的情况下,使疾病进展。这些结构为合理优化维奈托克支架以对抗BCL-2突变铺平了道路。