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维奈托克/威托克治疗CLL患者有效率较高
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  尽管单用维奈托克(威托克)治疗CLL患者有效率较高,但CR相对较低,且患者在维奈托克(威托克)治疗下仍有进展。在复发/难治性CLLI期研究中,41例患者(35%)发生了疾病进展,包括18例(16%)发生Richter转化,这在del患者中更为常见(17p)。因此,建立一些预测维奈托克(威托克)敏感性的预后指标标记,并探讨随之而来的耐药机制是很重要的。  

维奈托克,威托克

  回顾性地回顾了一项临床试验的数据,显示氟达拉滨的难耐性和复杂的核型是CLL患者维奈托克(威托克)进展的主要危险因素。我们之前的研究显示,(mcll-1+Bfl-1)/BCL-2mRNA比值预测CLL对ABT-737的响应,因为敏感组的(mcll-1+Bfl-1)/BCL-2比值低于ABT-737耐药组。(mcll-1+pBCL-2)与BCL-2表达的比值也被发现是CLL样本中ABT-199细胞毒潜能最重要的预测标志物。在FL中,发现对维奈托克(威托克)的敏感性与BCL-2/BIM比率相关。BCL-2/(BCL-XL+MCL-1)mRNA比值是mcl对维奈托克(威托克)敏感性的一个强预测因子。然而,在mm中,对维奈托克(威托克)的敏感性与高BCL-2、低BCL-XL或MCL-1的表达相关。  

  对维奈托克(威托克)最有可能的抗性机制是抗凋亡BCL2家族成员的上调,如mcl1和BCL-xL。我们之前的研究表明,在DLBCL细胞系中,长期暴露于维奈托克(威托克)后,可以获得获得性耐药,从而导致AKT的大量激活和mcll-1和BCL-xL水平的上调,从而抑制了BIM。重要的是,AKT、BCL-xL或mcl1的基因抑制可以恢复对维奈托克(威托克)的敏感性。同样,通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)或哺乳动物雷帕霉素激酶(mTOR)影响MCL-1表达的靶向药物如idelalisib10或npv-bez235也是有效的。  

  我们发现,在abt-199耐药的DLBCL细胞系中,BCL-xL表达增加与miR-377表达负相关,高BCL-xL/低miR-377表达在CLL患者中给予维奈托克(威托克)耐药。使用低甲基化剂,azacytidine通过增加miR-377水平,从而降低BCL-xL水平来恢复反应。这一发现开启了扩大低甲基化药物单独或联合使用的可能性,就像目前在髓系疾病(如急性髓系白血病)的临床研究一样。BCL-xL的这种新的表观遗传调控可能是淋巴样恶性肿瘤所特有的。相反,在实体肿瘤中,其表达主要由基因拷贝数决定;BCL-2和mc-1是一些最高放大的致癌基因。 

  MCL-1的水平可以在转录、转录后或翻译水平上被大量治疗方法调节。例如,最近的一份报告显示,CyclinE/Cdk2磷酸化并稳定了mcl1,这反过来降低了细胞对bh3模拟物的敏感性,包括维奈托克(威托克)。56个位点突变表明特定的残基在mcl1负责加强稳定(Thr92和Thr163)或BIM绑定(Ser64)制程能力-1.56同样,体外研究表明,BCL-xL中起关键作用MM细胞生存和高水平的mcl1或BCL-xL也可能是潜在的阻力因素维奈托克(威托克)。 

  获得性BCL-2突变和BCL-2翻译后磷酸化也与维奈托克(威托克)耐药相关。连续暴露于耐药的人淋巴瘤细胞维奈托克(威托克)后,BAX(G179E)c端跨膜结构域发生错意突变,使得BAX不再锚定在线粒体上,从而阻断了abt-199诱导的细胞凋亡。BCL-2的磷酸化阻止了ABT-199取代BCL-2中的BAX和BIM,从而阻断了凋亡的线粒体途径。  

  其他机制被报道为构成性细胞内信号(即BCR下游)和基质介导的治疗耐药,这是由于来自微环境的促生存信号。用CD40L刺激CLL细胞可诱导抗凋亡蛋白BCL-xL、BFL-1和mc-1,从而降低维奈托克(威托克)诱导的细胞凋亡。通过模仿通过CD40微环境刺激,abt-199敏感性损害通过NF-κB通路的激活和upregulationMCL.BCL-xL的60此外,细胞外酸感应g蛋白耦合的受体,GPR65,是主要表现在慢性淋巴细胞白血病细胞,其水平与凋亡bcl-2家族members.61强烈相关。维奈托克可以在老挝东盟买到吗?详情请扫码咨询: