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帕博西尼/爱博新添加到氟维司群的相对临床疗效中的关键作用
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  在校正了多个假设检验后,用FDR P <.1鉴定了20个候选基因,包括11个相对抗性标记和9个相对敏感性标记。无偏倚的搜索独立地确定CCNE1 mRNA高表达是第二大最重要的基因组,这与从将帕博西尼加到氟维司群中缺乏功效有关。唯一更重要的基因是Neuromedin U,它以前通过驱动转化生长因子-β125的水平升高和扩展癌症干细胞表型而与耐药性HER2阳性乳腺癌有关。我们注意到较高的CDKN2D mRNA( p19)的表达水平也与帕博西尼(爱博新)组合的疗效降低以及CDKN2CmRNA(p18)的表达降低有关。这两个基因都属于INK4家族,该家族调节CDK4/6的激酶活性。

帕博西尼

  在来自分子特征数据库的50个标志性基因组中,有27个E2F靶标表现出与帕博西尼组合及其他细胞对PFS缺乏改善的最显着关联与周期有关的途径雷帕霉素复合物1信号传导的机械靶标,G2/M检查点,DNA修复和有丝分裂纺锤体。这些结果来自无偏见的搜索支持,证实了E2F转录活性(尤其是CCNE1 mRNA)在确定从帕博西尼添加到氟维司群的相对临床疗效中的关键作用。

  我们在PALOMA-3试验中介绍了乳腺癌组织的基因表达分析,并据我们所知,第一个从CDK4/6抑制中识别出疗效的预测指标,CCNE1 mRNA的低表达与帕博西尼的更高疗效相关。低E2F转录活性与相对提高的功效有关,CCNE1mRNA似乎是调节子中最重要的预测生物标记基因。相反,我们没有发现ER表达或管腔亚型与帕博西尼的功效相关的证据。

  先前的研究表明,在遗传学资料和HER2 以及ER和PR的状态下,原发性和转移性活检样本之间存在差异。30PALOMA-3是首批要求提供复发性疾病活检样本的III期试验之一,除非患者有骨穿刺活检。仅在辅助内分泌治疗的前3年出现疾病或复发,并且可以提供原发肿瘤的组织。目前的结果表明,在时间上更接近试验进入时间的组织收集极大地促进了预测标志物的鉴定,并且在所有III期晚期乳腺癌试验中都可以认为这是一种规范。

  CCNE1可正常激活CDK2,我们的发现建立在大量临床前和早期临床证据的基础上,即CCNE1表达是抗CDK4 / 6抑制作用的标志物。CCNE1 mRNA高表达与治疗中的耐药性相关乳腺癌和卵巢癌的细胞系模型。在对CDK4 / 6抑制具有抗性的三阴性癌细胞系中,CCNE1 mRNA的表达在有丝分裂后直接保持高水平,这绕开了传统上观察到CDK4/6的限制如通过激活CDK2.33进行G1过渡所需要的那样,通过免疫组织化学评估的低分子量CCNE1的高表达与不良预后相关,包括在常规临床实践中的一组接受帕博西尼治疗的患者。未来的研究是探索评估CCNE1 mRNA与CCNE1蛋白和CCNE1的翻译后修饰的相对重要性。

  我们在POP试验中独立验证了高CCNE1 mRNA作为抗药性生物标志物。 POP试验使用Affymetrix阵列评估了基因表达,证明了CCNE1 mRNA表达在各种平台上具有预测性。其他术前帕博西尼试验中有限的生物标志物工作也支持高CCNE1 mRNA作为生物标志物,可鉴定抗CDK4/6抑制作用的ER阳性和HER2阴性癌症。这些数据表明CCNE1 mRNA表达可能与帕博西尼在早期乳腺癌。将需要进一步的研究来评估内分泌治疗抗性对CCNE1 mRNA表达的影响,并确定允许CCNE1 mRNA表达与先前CDK4/6激活需求脱钩的细胞过程。

  总体而言,管腔A和B乳腺癌亚型均得益于将帕博西尼添加到氟维司群中。目前的数据增加了最新数据,即小腔非ER阳性的乳腺癌可能是一个以不同的治疗反应为特征的截然不同的实体。非腔ER阳性的乳腺癌产生的可能性较小。现在帕博西尼价格是多少?更多详情可咨询下方微信。