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克服AML对威托克/维奈托克的抵抗力
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  尽管最初的早期数据显示出了希望,但AML原始细胞和白血病起始细胞(LICs)能够发展出对维奈托克(威托克)的耐药性,或者具有从治疗开始就存在的耐药性内在机制。AML细胞抵御维奈托克的一种容易理解的机制是依赖于其他抗凋亡蛋白。如果BCL-2过表达不是恶性细胞逃避凋亡的主要手段,或者如果存在次要手段,则分离BCL-2的抑制程度将不足。

维奈托克

  MCL-1就是这样一种蛋白质,在包括AML在内的许多恶性肿瘤中起着关键作用。在MCL-1过表达的环境中,它似乎在肿瘤发生和治疗耐药性中起着至关重要的作用-在这种情况下,未能靶向MCL-1会降低治疗效果,而与其他抗凋亡BCL-2是否受到充分抑制无关家庭成员。维奈托克与其作为BH3模拟物的活性一致,可减少BCL-2和BIM之间的缔合,导致游离BIM的代偿性增加,但随后BIM / MCL-1结合性增加,特别是在耐维奈托克的细胞系中,这可以防止BIM绑定到BAX / BAK;这抑制了MMP的丢失,因此降低了凋亡潜力。

  然而,同时抑制MCL-1会减少BIM / MCL-1的缔合,从而消除通过这种机制产生的性静脉曲张耐药性。在BCL-2家族中,MCL-1具有几个相对独特的特性,这些特性在药理上是可以利用的。MCL-1的半衰期比较短于约90分钟,相对于BCL-2,BCL-X大号,以及BCL-W(所有半衰期大约为20小时)。因此,即使是短暂的短暂转录下调也可能足以诱导细胞凋亡。MCL-1还显示出对促凋亡和抗凋亡信号的快速反应,表达的显着改变–细胞对MCL-1的波动非常敏感,在细胞凋亡不可逆转之前,可能只需要在短时间内降低浓度即可。

  选择性MCL-1抑制剂(如A1210477和S63845)在体内和体外的功效已在过表达MCL-1且对navitoclax和维奈托克耐药的AML细胞系中得到证实。此外,在同时表达MCL-1和BCL-2的细胞系中,维奈托克加S63845表现出明显的功效。虽然能够抑制MCL-1的临床药物的开发已经有些laggardly,几种化合物目前正在评估在早期试验中,通过观测诸如这些刺激。其中之一将通过在复发/难治性AML患者中使用S64315和维奈托克直接评估MCL-1加BCL-2的联合抑制作用。

  然而,主要患者样品的离体BH3分析似乎能够准确预测细胞对选择性MCL-1 / BCL-2抑制的反应,并证明结合这两种方法的明显益处,从而为涉及诸如这个。MCL-1的间接靶向似乎也与维奈托克协同作用。细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)充当MCL-1的转录调节因子;因此,抑制作用导致其转录的下调和浓度降低。该方法已在临床前得到验证,并且CDK9抑制剂的临床评估已在AML背景下开始。

  Alvocidib(flavopiridol)与标准AML治疗相结合显示出一定的疗效,但由于对毒性的担心,已开发出选择性更高的后续药物,包括voruciclib。同样,XPO1是在AML细胞中过表达的核输出物,其抑制作用下调了MCL-1。由于同时下调MCL-1和BCL-2抑制作用,选择性XPO1抑制剂KPT-330(selinexor)与维奈托克的组合可导致AML细胞系和原发性患者样品中的协同凋亡诱导。

  暴露于对DNA有直接毒性作用的药物(如柔红霉素)也会降低MCL-1的水平,这与维奈托克的抗BCL-2活性具有很好的协同作用,并且所需的药理学剂量较低,尽管是以更大的毒性和副作用为代价的。BCL-2本身的改变也是产生抗性的一种手段。BCL-2磷酸化(使构象变化发生在疏水结合槽内)似乎能够改变对BH3模拟化合物(如维奈托克)的亲和力,但不会改变亲和力的内源性仅BH3蛋白质。同样,影响BH3结合结构域的改变会阻止足够的药理抑制作用,正如在BCL-2内的点错义突变引起一定程度的性静脉曲张抗性的情况下所指出的那样。微信扫描下方二维码了解更多: