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奥西替尼/奥希替尼在EGFR Ex20Ins肺癌中的活性
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  在非小细胞肺癌(NSCLC)中,EGFR外显子20插入(Ex20Ins)占EGFR激活突变的4–10%。EGFR Ex20Ins肿瘤通常是无反应1日和2次一代EGFR抑制剂,目前针对EGFR Ex20Ins的NSCLC患者的标准治疗是常规细胞毒性化疗。因此,可以更有效地靶向具有EGFR Ex20Ins突变的NSCLC的EGFR TKI的开发代表了该患者亚组的一项重大进展。奥希替尼(奥西替尼)是第三代EGFR TKI,已被批准用于治疗携带EGFR T790M的晚期NSCLC。

奥希替尼

  然而,奥西替尼在EGFR Ex20Ins NSCLC中的活性尚未得到充分评估。使用携带最普遍的Ex20Ins突变的CRISPR-Cas 9工程细胞系,即Ex20Ins D770_N771InsSVD(22%)或Ex20Ins V769_D770InsASV(17%),以及一系列患者来源的异种移植物,我们对osimertinib和AZ5104(一种循环代谢产物osimertinib)针对带有Ex20Ins的NSCLC的活动。

  在体外,并证明了在体内具有最普遍的Ex20Ins的EGFR突变型肿瘤异种移植物具有持续的肿瘤生长抑制作用。在本文中使用一系列患者衍生的异种移植模型进一步描述了osimertinib和AZ5104在携带EGFR Ex20Ins的NSCLC中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持了EGFR Ex20Ins NSCLC患者中奥西替尼的临床测试。

  表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入(Ex20Ins)共同构成了在非小细胞肺癌(NSCLC)中发现的外显子19(Ex19del)和框内标准删除后第三大最常见的EGFR激活突变类别。外显子21的L858R突变点,这两个突变代表所有EGFR突变(大约90%),而EGFR Ex20Ins占所有EGFR的4-10%突变NSCLC。

  奥希替尼是下一代EGFR TKI与对阵双方规范激活和EGFR的T790M突变形式的活动,并已用于T790M阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗。但是,奥西替尼在EGFR Ex20Ins患者人群中的潜力仍有待充分评估。最近一些使用Ba / F3稳定细胞系的体外研究表明,奥希替尼可能对某些Ex20Ins突变有效,但该研究未在与疾病相关的更多模型中研究活性,也未评估体内活性。

  使用体外磷酸化EGFR研究,奥希替尼及其活性代谢物AZ5104有效抑制了EGFR的Ex20Ins突变体形式,其效力可与之前发表的常见活化突变体和T790M突变体相媲美。与野生型EGFR相比,奥西替尼的设计具有针对常见激活和T790M突变体的选择性活性。尽管Ex20Ins突变体缺乏靠近ATP结合位点的T790M相关结构差异,与其他TKI相比,对于Ex20Ins变体,奥希替尼的突变体选择性概况似乎仍然存在。

  TKI的野生型EGFR活性被认为是限制针对突变EGFR靶标可实现的临床暴露的关键因素,因此可能影响临床益处。因此,值得注意的是,尽管阿法替尼在体外Ex20Ins变体中同样显示出高水平的磷酸EGFR效能,但与奥西替尼相比,它在wt-EGFR方面也同样显示出更高的效能。

  为了研究奥希替尼和代谢物效力如何转化为体内功效,将改良的H2073模型建立为异种移植物。在体内,奥西替尼在两种Ex20Ins模型中均以25mg / kg /天的剂量提供高水平的抗肿瘤活性,该剂量的模型设计与靶向T790M肿瘤的80 mg临床批准剂量大致一致。此外,所达到的疗效水平显着高于阿法替尼的临床相关剂量。微信扫描下方二维码了解更多: