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利普卓/奥拉帕尼靶向治疗BRCA基因突变的肿瘤
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  奥拉帕尼靶向治疗BRCA基因突变的肿瘤吗?在当前的研究中,我们使用具有中间诱捕能力的PARP抑制剂奥拉帕尼进行体内联合治疗。除了FDA批准奥拉帕尼治疗乳腺癌卵巢癌,我们选择奥拉帕尼因为霍普金斯等人表明,PARP抑制剂的耐受性和TMZ组合可能是负相关性的捕获能力PARP抑制剂。选择奥拉帕尼是为了寻找一种有可能耐受并能增强抗肿瘤作用的组合。 

利普卓,奥拉帕尼

  Vehicle和单药治疗组没有出现与治疗相关的毒性,联合治疗的耐受性良好,持续3个周期(第21天)。第21天,两只对联合治疗几乎完全应答的小鼠(RTV=0.08和0.21)表现出治疗相关的毒性。为了减少与治疗相关的毒性,剂量减少了50%,老鼠继续治疗7天,直到实验结束。剂量的减少导致1/2的动物在4天内恢复(以活动来衡量)。  

  第二个受影响的动物没有完全恢复,尽管剂量的减少确实导致健康稳定(数据未显示)。尸检没有显示任何与毒物有关的重要器官改变。在这两只老鼠身上观察到的毒性水平,一个可能的解释可能是它们在实验开始时以体重衡量的总体健康状况。与同一治疗组的2只小鼠相比,受影响小鼠在注射时体重下降(~23g),在治疗的前14天生长速度也较慢(~25g)。  

  在整个治疗过程中,体重较高的小鼠没有表现出毒性迹象,不需要减少剂量,肿瘤体积平均减少了32%(21-42%),瘤内出血和组织损伤程度较高。此外,在第28天将一只肿瘤几乎完全减少(RTV=0.08)的小鼠摘除,以评估反应时间。在治疗停止后28天内,肿瘤生长被抑制,7天内,与治疗相关的副作用(以体重和活动衡量)不再存在。Stewart等人在ES模型中描述了类似的毒性水平。携带原位ES肿瘤的cd1-裸鼠在I期奥拉帕尼、TMZ和IRN联合治疗后表现出毒性,可以通过减少50%的剂量来降低毒性,而不影响治疗效果。  

  奥拉帕尼联合治疗与他拉帕尼联合治疗相比,耐受性更好,必要的剂量减少限制在50%。第二代奥拉帕尼衍生的PARP抑制剂AZD2461联合TMZ在乳腺癌模型中的检测显示,与奥拉帕尼联合治疗相比,其体内耐受性更好。最近,AZD2461联合电离辐射(IR)对横纹肌肉瘤细胞系的体外抗肿瘤作用被描述,与单独使用IR相比,AZD2461的抗肿瘤作用显著增强。然而,AZD2461的作用尚未在体内肉瘤模型中进行评估。  

  体内反应水平确实表明,奥拉帕尼和TMZ联合治疗可能是DSRCT患者的一种潜在治疗选择。目前PARP抑制剂和化疗联合治疗的临床试验导致了血液毒性。然而,Grignani等人最近的论文显示,奥拉帕尼和烷基化剂曲巴替丁的联合治疗在一组毒性可控制的骨和STS患者中具有临床疗效,使用的剂量低于批准的单药剂量。这表明,使用低剂量奥拉帕尼和化疗的临床试验应进一步评估,因为它们可能将毒性降低到一个可管理的状态,并可能导致其他无法治愈的患者的临床反应,如DSRCT患者。详情请扫码咨询: