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奥希替尼9291治疗相关的危险因素
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的主要方法。这项系统的回顾和荟萃分析旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼9291的疗效和安全性,并总结与奥希替尼治疗相关的危险因素。方法:截至2019年12月10日,系统地搜索了Ovid Medline,Embase,Cochrane Library和Pubmed。所有提及总生存期(OS),无进展生存期(PFS),治疗反应和不良事件(AEs)的研究的奥希替尼组参与了我们的研究。使用具有95%置信区间的危险比(HR)来比较OS和PFS。

奥希替尼

  结果:系统评价共纳入47项研究,其中14项研究用于比较奥希替尼与其他EGFR-TKI或化学疗法之间的疗效。与其他治疗相比,使用奥希替尼治疗的患者在所有患者中均倾向于较高的OS和PFS(HR分别为0.56和0.38,P <.001)和亚组分析。中位数55%的T790突变型非小细胞肺癌患者可能会出现部分反应,而25%的患者仍保持稳定。严重AE的发生率在0%至5%之间,常见的严重AE为肺炎(3%)。T858R突变的患者的OS可能优于Del 19突变(HR = 0.55,P = .037),而有吸烟史的患者则比从未吸烟的患者有更高的进展风险(HR = 1.47,P = .028)。

  结论:与先前的EGFR-TKI和化疗相比,奥希替尼具有令人印象深刻的抗肿瘤活性,具有可接受的应答和可耐受的AE。EGFR突变类型和吸烟状态是NSCLC患者死亡和进展的危险因素。

  奥希替尼是口服选择性第三代EGFR-TKI抑制剂,对T790 M突变具有出色的抑制作用。它可以选择性且不可逆地靶向突变型EGFR和T790,同时保留野生型EGFR酪氨酸激酶,并通过形成共价键靶向EGFR基因催化。域的ATP结合位点的C797形成共价键,从而不可逆地与特定的EGFR突变体形式结合,抑制下游信号通路活性,并在抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡中发挥作用。

  第三代EGFR-TKI 奥希替尼在NSCLC患者中取得了显着结果,这些患者在用EGFR-TKIs治疗后已发展为T790 M突变。AURA3研究显示,在治疗T790 M突变型NSCLC患者中,它达到71%的总缓解率(ORR)和10.1个月的无进展生存期(PFS)。而且,就不良反应而言,奥希替尼的3级不良事件(AE)的发生率比第一代TKI低,特别是对于中枢神经系统(CNS)转移的患者。由于AURA系列药物的出色疗效,奥希替尼目前是在患有EGFR突变的晚期NSCLC患者中一线应用EGFR-TKIs后获得T790 M突变的标准治疗方案。

  这是评估奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效和安全性的最大规模的系统评价。我们的荟萃分析表明,与其他EGFR-TKI治疗和化疗(可接受的AE)相比,奥希替尼具有更好的长期生存结局。EGFR突变和吸烟状态是与奥希替尼治疗的患者预后相关的危险因素。为了证明其在不同地区和人群中的功效,需要进行更多的随机对照试验和现实世界的数据分析。

  奥希替尼,也称为AZD9291,具有独特的化学结构。与野生型EGFR相比,奥希替尼对L858R / T790 M的抵抗力接近200倍,这证实了其对突变型EGFR NSCLC的选择性。在建立评估不同EGFR TKI突变特异性的体外模型中,奥西替尼已显示出对EGFR T790 M突变具有耐药性的完整治疗方法。在研究多种其他激酶时,它还显示出最小的脱靶激酶活性,从而证明了奥希替尼的总体选择性。

  有趣的是,奥希替尼对胰岛素样生长因子受体1和体外胰岛素受体均未显示活性,这一观察结果在体内研究中得到证实,这表明奥希替尼与高血糖症相关的剂量限制性毒性低风险相关。与第一代TKI不同,奥希替尼在T790 M突变细胞系(H1975和PC -9)中更有效地抑制磷酸化,还可以更有效地抑制下游信号转导底物(pAKT,pERK)。基于临床前研究的令人鼓舞的结果,奥希替尼主要证明了其作为EGFR突变的选择性抑制剂的持续抗肿瘤活性。微信扫描下方二维码了解更多: