Menu
您现在的位置: 主页 > 海外新药物 >
奥拉帕尼/利普卓可以有效治疗种系BRCA2突变的前列腺癌患者
时间:2020-12-17
点击数:
来源:本站原创

  背景:  

  前列腺癌是一种异质性疾病,这意味着患者将受益于基于其分子分层的不同治疗策略。近年来,一些基因组研究发现前列腺癌存在DNA修复基因缺陷。据了解,PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)对BRCA1/2突变的肿瘤,尤其是卵巢癌乳腺癌具有显著的合成致死作用。  

  案例展示:  

  在这项研究中,我们描述了一位患有转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的患者,该患者含有BRCA2种系突变,他接受了奥拉帕尼治疗。采用下一代测序(NGS)检测血清TPSA水平和循环肿瘤DNA(ctDNA)突变水平,观察治疗效果。4个月的治疗后,患者血浆中TPSA残留水平极低,ctDNA肿瘤特异性突变,这表明患者对奥拉帕尼治疗有反应,尽管患者最终在6个月后进展,ctDNA体细胞突变显著升高。  

奥拉帕尼,利普卓

  结论:  

  我们的研究为BRCA2种系突变的mCRPC对PARP抑制剂的应答提供了证据,从而改善了患者的预后。我们进一步证明基于ngs的液体活检基因检测可用于动态监测治疗效果。  

  PARP抑制剂已被证明对含有BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者有效。初步数据也显示这些药物在brca1/2突变前列腺癌患者中的活性。在这项研究中,我们观察到患者生殖系BRCA2G1761X突变以及体细胞PIK3CAQ546K突变,TP53-DISCIFP1融合和AR基因拷贝数增加,良好的应对olaparib,虽然患者最终发展olaparib耐药性的出现后6个月的治疗。在奥拉帕尼反应期,我们通过液体活检发现PIK3CAQ546K突变的MAF从17下降到0.4%,随着患者病情进展,MAF又回升到19.9%。NGS基因检测进一步表明,奥拉帕尼治疗后tp53-discfp1融合的MAF从12下降到0.1%,当病情进展时MAF上升到29.1%。  

  临床前模型表明PIK3CA通路激活可改变AR转录活性,导致激素治疗耐药。最近的一项研究表明,PIK3CA正常的患者比突变或激活的患者有更长的PFS。这个病人对所有激素治疗的反应都很差。然而,PIK3CA突变在奥拉帕尼易感性中的作用目前尚不清楚。我们需要进一步的研究。  

  最近的一项研究表明,abiraterone和enzalutamide在含有种系BRCA/ATM突变(vs无突变)的mCRPC患者中效果更好,但在其他非BRCA/ATM种系突变的患者中效果不佳。另一项最近的研究表明,有生殖系和/或体细胞DNA修复基因改变的男性对一线阿比特龙治疗(使用或不同时使用PARP抑制剂)的反应可能比没有突变的男性更好。本研究还提示PTEN、TP53、PIK3CA正常的患者比突变或激活的患者PFS时间更长。  

  进一步的多变量分析,包括临床和生物标志物变量单独显示DRD(dna损伤修复缺陷)和TP53作为生物标志物,在控制了临床协变量后,分别与PFS相关。虽然该患者有种系DNA修复基因改变(BRCA2),他对阿比特龙和PARP抑制剂没有良好的反应。所以我们假设TP53改变可能主导了肿瘤生物学在这种情况下而不是BRCA2病变。TP53融合可能是致病的,特别是如果它破坏了p53蛋白的任何关键功能域。大病例系列研究表明,TP53突变是乳腺癌和其他几种癌症不良预后的独立标志物,其突变的确切类型和位置影响疾病结局。  

  此外,患者在奥拉帕尼治疗后病情进展,ctDNA检测显示RB1单拷贝数缺失新出现。与PTEN或TP53突变不同,RB1突变在原发性前列腺癌中很少见。既往研究表明,视网膜母细胞瘤(RB1)和肿瘤蛋白53(TP53)抑癌基因的丢失导致前列腺腺癌(PADC)向抗雄激素治疗(AAT)耐药的神经内分泌前列腺癌变异体(NEPC)转化。这一假设可能超出前列腺癌,因为在表皮生长因子受体靶向治疗导致的肺腺癌复发中也观察到与RB1和TP53丢失相关的神经内分泌谱系转化。这可能也是PARP抑制剂耐药的机制之一。我们需要进一步的分子研究来确定这个假设。  

  大约20%的转移性前列腺癌存在基因突变,需要通过类似BRCA2的同源重组(HRR)进行DNA修复。HRR缺陷赋予PARP抑制剂(PARPi)合成致命性,如奥拉帕尼。但已知对PARP抑制剂敏感的肿瘤最终会产生耐药性,到目前为止,已经提出了多种机制。首先,奥拉帕尼可触发继发性获得性BRCA突变,导致rad51依赖的HR通路恢复,并允许双链断裂进行这种破坏性较小的修复通路。有趣的是,这些逆转突变可以恢复HR基因的开放阅读框(如BRCA2,PALB2),这些不仅在体细胞HR突变的设置中被观察到,也适用于种系突变。  

  这个病人有一个种系BRCA2p.G1761X(c。在进展时,我们做了进一步的测试,但是我们没有发现额外的体细胞BRCA2突变,也没有发现BRCA2原移码缺失侧的核苷酸序列,所以在这种情况下,在进展ctDNA分析中没有发现orf-恢复的BRCA2突变(即逆转突变)。  

  其次,缺乏HRR的细胞必须修复双链DNA,通过更容易出错的DNA修复形式,如非同源端连接,导致突变负担加重。非同源末端连接修复通路中的关键调控蛋白53BP1的缺失促进了HR的利用率的提高。如果这两种缺陷同时发生,则部分atm依赖的HR修复在BRCA1缺陷细胞中进行,而不是在brca2缺陷细胞中进行。值得注意的是,这种逃逸机制已在brca1/2相关乳腺癌中被临床证实,但也可能介导部分前列腺癌产生耐药。第三,p-糖蛋白外排转运泵上调会降低许多药物的活性,包括PARP抑制剂,通过消耗它们在细胞内的可用性。  

  我们发现一些新的体细胞突变体(例如NKX2-1,ERBB4RUNX1、NF1,满足,FGFR4和TET2)疾病进展时,现在我们不知道体细胞突变体和阻力之间的关系,但与第二个基因测试相比,出现了更多的新突变体,这表明,肿瘤细胞在一个非常活跃的状态,需要及时治疗。此外,这些畸变再次表明,PARP抑制产生的选择压力可能导致克隆进化耐药机制的分歧。总的来说,这个案例表明PARP抑制剂奥拉帕尼(利普卓)可以有效治疗种系BRCA2突变的前列腺癌患者。详情请扫码咨询: