Menu
您现在的位置: 主页 > 海外新药物 >
基于依鲁替尼/伊布替尼的联合疗法治疗复发
时间:2020-12-17
点击数:
来源:本站原创

  依鲁替尼(伊布替尼)是Bruton酪氨酸激酶(BTK)的一流抑制剂,在复发/难治性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤中已显示出单药活性。临床反应通常是短暂的或不完全的,表明需要联合治疗方法。我们进行了一项1b期临床试验,以探讨中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)患者中依鲁替尼(每日剂量560或840 mg)与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)和利妥昔单抗的依序组合。

依鲁替尼

  每2周以3.5 g / m2的剂量给予HD-MTX,共8剂。依鲁替尼在HD-MTX输注时停药,并在HD-MTX输注后5天或清除HD-MTX后恢复。诱导治疗完成后,每天连续服用单药依鲁替尼,直至疾病进展,无法忍受的毒性或死亡。我们还探讨了治疗前和治疗过程中脑脊液(CSF)中循环肿瘤DNA(ctDNA)的下一代测序。依鲁替尼,HD-MTX和利妥昔单抗的组合具有可接受的安全性。没有观察到剂量限制性毒性。 15名患者中有11名在完成4个疗程的依鲁替尼/ HD-MTX /利妥昔单抗联合治疗后继续进行依鲁替尼治疗。 15例患者中有12例(80%)发生了临床反应。持续的肿瘤反应与从CSF中清除ctDNA有关。

  原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的罕见且侵略性亚型,仅在中枢神经系统(CNS)中表现。在过去的十年中,这种疾病的发病率一直在增加。1在大多数报道的单臂或随机试验中,PCNSL的标准诱导治疗包括大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的治疗,一种烷化剂以及抗CD20抗体利妥昔单抗。治疗会导致较高的发病率和疾病复发率,并且5年生存率约为40%。

  与CNS外部的DLBCL相比,PCNSL中的B细胞受体(BCR)信号传导途径更常见。最常见的改变包括MYD88和CD79B中的功能获得突变。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导MYD88和CD79B下游的信号,因此代表PCNSL中有吸引力的药物靶标。一流的BTK抑制剂依鲁替尼在临床前PCNSL模型3和复发/难治性PCNSL患者中显示出抗肿瘤活性,指出BTK在维持PCNSL恶性表型方面具有重要作用。

  中枢神经系统淋巴瘤对单药依鲁替尼的肿瘤反应通常不完全或短暂。因此,我们研究了依鲁替尼联合HD-MTX和利妥昔单抗的安全性和有效性。甲氨蝶呤(MTX)和利妥昔单抗是CNSL一线治疗中许多联合化疗方案的骨干。在先前的研究中,将依鲁替尼与不包含HD-MTX的多化学疗法方案相结合,观察到相当大的与治疗相关的毒性,包括涉及肺和脑的曲霉病。6为了将不良事件的风险降至最低,我们在HD-输注MTX并在输注HD-MTX后5天或清除MTX后恢复。诱导治疗完成后,每天连续给予依鲁替尼,直至疾病进展,无法忍受的毒性或死亡。

  这是在r/r PCNSL /继发性CNSL中对利妥昔单抗,HD-MTX和依鲁替尼进行的开放标签非随机单中心剂量递增研究。主要目的是确定依鲁替尼单独与HD-MTX联合使用和依鲁替尼与HD-MTX和利妥昔单抗联合使用的最大耐受剂量。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v.4.0对不良事件进行分级。剂量限制毒性(DLT)定义为在治疗的前28天发生的任何4级血液学毒性,3级发热性中性粒细胞减少和3级血小板减少症与出血相关,或任何对支持疗法无反应的3级非血液学毒性至少可能与依鲁替尼有关。次要目标是总体缓解率(ORR),定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的受试者的比例;无进展生存期(PFS);总体生存率(OS);血液和脑脊液(CSF)中的药代动力学。这项研究得到了斯隆·凯特琳纪念癌症中心(MSKCC)机构审查委员会的批准。现在依鲁替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。