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依鲁替尼/亿珂抑制BPS2小胶质细胞的作用
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  FDA批准的小分子药物依鲁替尼(亿珂)是针对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的有效靶向治疗。依鲁替尼可抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK),后者是一种参与B细胞受体信号传导的激酶。然而,尚未全面检查依鲁替尼对大脑神经炎症反应的潜在调节作用.BV2小胶质细胞先用依鲁替尼(1μM)或溶媒(1%DMSO)处理,然后用脂多糖(LPS; 1μg/ ml)或PBS。进行了RT-PCR,免疫细胞化学和亚细胞分离,以检查依鲁替尼对神经炎症反应的影响。

依鲁替尼

  此外,野生型小鼠先后注射依鲁替尼或溶媒(10%DMSO,ip),然后注射LPS(10 mg / kg,ip)或PBS,对小胶质细胞和星形胶质细胞进行活化依鲁替尼显着降低了LPS诱导的BV2小胶质细胞和原代小胶质细胞中促炎性细胞因子水平的升高,但未显着降低原代星形胶质细胞中。依鲁替尼调节TLR4信号传导,以改变LPS诱导的促炎细胞因子水平。另外,依鲁替尼显着降低了LPS诱导的p-AKT和p-STAT3水平的升高,表明依鲁替尼通过抑制AKT / STAT3信号通路来减弱LPS诱导的神经炎症反应。有趣的是,依鲁替尼还通过抑制AKT信号传导降低了LPS诱导的BV2小胶质细胞迁移。

  此外,注射依鲁替尼的野生型小鼠表现出明显降低的小胶质细胞/星形胶质细胞活化以及COX-2和IL-1β促炎细胞因子水平。人脑包含小胶质细胞,星形胶质细胞和神经元细胞。小胶质细胞和星形胶质细胞作为中枢神经系统(CNS)中的常驻巨噬细胞,在先天免疫反应中起着至关重要的作用,并且是抵御外源性有毒物质和促炎反应的一线防御力量。在正常的大脑中,小胶质细胞在神经保护中起着重要作用,吞噬细胞可以去除细胞碎片和受损的神经元。

  然而,异常激活的小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放各种促炎性细胞因子和介质,包括白介素-1β(IL-1β),白介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子-α(TNF-α),显着加速神经炎性反应和神经毒性反应。 ,环氧合酶2(COX-2)和一氧化氮合酶(iNOS)。这些神经炎症反应与神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病(AD)密切相关,并导致突触变性,神经元细胞死亡和认知功能障碍。因此,调节神经炎症反应代表了神经炎症/神经变性相关疾病的潜在治疗策略。

  脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌的重要细胞壁成分,是小胶质细胞活化的强大刺激剂[6]。 LPS诱导的小胶质细胞活化导致炎症反应,从而在神经退行性疾病模型中促进疾病进展。 LPS与小胶质细胞表面的Toll样受体(TLR)如TLR4相互作用[9]。这种相互作用激活了TLR4和下游信号通路。激活的TLR4信号传导影响细胞核中的NF-κB和/或其他转录因子,并触发促炎性细胞因子的释放。因此,调节LPS和TLR的相互作用和/或激活是预防/治疗神经炎症相关疾病的潜在治疗策略。

  依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的不可逆的选择性小分子抑制剂,它可以穿越血脑屏障。 BTK是B细胞受体功能和信号传导的关键调节剂,并在各种B细胞恶性肿瘤中调节细胞存活和增殖。在体内和临床研究中均观察到了依鲁替尼的抗肿瘤活性。根据最近的一些研究,依鲁替尼具有免疫调节作用。例如,用依鲁替尼治疗小鼠改善了浸润性T细胞的抗肿瘤免疫反应。此外,近藤等。结果显示接受依鲁替尼治疗的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的STAT3磷酸化水平和IL-10促炎细胞因子水平显着降低。依鲁替尼对骨和自身免疫疾病(包括类风湿关节炎)也是一种有用的治疗方法。如Shinohara等人所示,口服依鲁替尼可通过靶向整联蛋白途径来抑制破骨细胞吸收。但是,研究人员尚未全面研究依鲁替尼是否调节大脑中的神经炎症反应。现在依鲁替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。