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肿瘤微环境与索拉非尼耐药分析
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  索拉非尼(多吉美)治疗导致肿瘤血管数量减少,周细胞耗尽,随后缺氧引起EMT和索拉非尼(多吉美)耐药。SIH促进HIF-1和HIF-2的核积累和稳定,并导致随后的血管生成和癌基因转录增强,使HCC细胞适应索拉非尼(多吉美)。此外,索拉非尼(多吉美)可触发HIF-1-外-向HIF-2-外-依赖途径的转换,使这种适应性更强且相当灵活。总的来说,HIF家族在缺氧介导的索拉非尼(多吉美)耐药中发挥着核心作用,小分子对HIF蛋白的不断降解恢复了HCC中索拉非尼(多吉美)的敏感性。从CSC的角度来看,SIH和HIF家族可以通过促进干细胞调控基因和干细胞标志物的表达,或通过下调AR的表达来增强HCC细胞的stemness。  

索拉非尼,多吉美

  正如我们之前所展示的,应用强效HIF-2型血清蛋白酶抑制剂或AR抑制剂可以显著提高索拉非尼(多吉美)在HCC中的疗效。由于索拉非尼(多吉美)的抗血管生成作用,人们认识到血液供应从依赖血管生成向血管辅助供血的重大转变。研究人员还发现CSCs在这些血管生态位中富集,以及在缺氧条件下,外泌体通过交换生长和促血管生成因子介导CSCs和血管生态位之间的密切相互作用。然而,这种交流在促进索拉非尼(多吉美)耐药中的作用还没有确切阐明。 

  某些抗肿瘤药物在基质细胞存在的情况下可以发挥杀伤作用,这对于靶向药物比传统化疗药物更明显。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的浸润已被证实与索拉非尼(多吉美)敏感性相关。这些基质细胞对调节HCC细胞状态具有深远的影响。肝星状细胞(HSCs)可通过产生细胞外成分、可扩散信号分子和激活信号,诱导索拉非尼(多吉美)耐肝细胞的EMT过程。TAMs分布与EMT递进状态一致。这可能是由于TAMs可以诱导接受索拉非尼(多吉美)的HCC样本发生EMT并增加其stemness特性,然而,TAMs与HCC细胞之间的沟通细节仍不清楚。  

  关键过程仍有待阐明,以解释索拉非尼(多吉美)如何促进基质细胞的浸润。有研究指出,SIH可通过hif依赖的方式增强HCC细胞中细胞因子和趋化因子IL-1的细胞因子和CXCL5的表达。这些因素吸引外周血中性粒细胞并诱导它们变成褐色,然后吸收TAMs和t调节(Treg)细胞,共同诱导肿瘤血管化,使其在[32]缺氧状态下存活。SIH还促进免疫抑制,其特征是肿瘤内程序性死亡配体1(PD-L1)表达增加,Treg细胞和TAMs的积累。在这种情况下,SIH抵消了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,导致肿瘤复发。  

  耐药细胞得益于周围的药敏细胞对靶向药物的应答,由药敏细胞产生的“分泌体”吸引耐药细胞并促进其生长。细胞外囊泡(EVs)可能是这些“分泌细胞”的主要组成部分,起源于基质细胞或肿瘤细胞。外泌体和它们的载体如miRNAs,调节体内和体外中索拉非尼(多吉美)的敏感性。关于外泌体介导索拉非尼(多吉美)耐药机制的文献报道很少。  

  最近的研究表明,低氧和HIF家族增加了外泌体的产生和分泌,并诱导了外泌体cargos的转录,特别是microRNAs(miRNAs)和长非编码rna(lncRNAs)。大量的外泌体miRNAs和lncRNAs可促进EMT,并将间充质表型转移至受体肿瘤细胞。此外,如前所述,外泌体介导干细胞和血管壁龛以及CAFs和间充质细胞之间的联系。总的来说,我们认为外泌体可能通过促进CSC表型、EMT或对缺氧条件的适应来介导索拉非尼(多吉美)耐药。详情请扫码咨询: