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奥拉帕尼/奥拉帕利联合替莫唑胺治疗复发性小细胞肺癌
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性恶性肿瘤,其中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂具有适度的单药活性。我们在先前治疗的SCLC中进行了奥拉帕尼(奥拉帕利)片剂和替莫唑胺(OT)组合的I / II期试验。我们在21天周期的第1至7天,建立了奥拉帕尼200 mg PO BID与替莫唑胺每天75 mg/m2的推荐2期剂量(RP2D),并扩大到50位患者。确认的总体缓解率(ORR)为41.7%(可评估的20/48);中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月;中位总生存期(mOS)为8.5个月。来自试验患者的患者异种移植物(PDX)概括了临床OT反应,从而实现了32-PDX联合临床试验。这揭示了炎症反应基因的低基础表达与对OT和标准一线化疗的交叉耐药性之间的相关性。这些结果证明了SCLC中有希望的新治疗策略,并揭示了那些最有可能应答的肿瘤的分子标记。

奥拉帕尼

  小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的15%,是一种高度转移性且临床效果较差的高级神经内分泌癌。 SCLC中最常见的遗传改变是TP53和RB1的失活,并且没有明确的可靶向改变。未经处理的SCLC对细胞毒性化学疗法高度敏感。一线EP的反应率为50-70%。从完成一线化疗(通常给予4至6个周期)到疾病进展的持续时间,通常称为“铂敏感性”程度,可预测对二线细胞毒性反应的可能性。但是,第二线设置中的响应率要低得多,大约为5-30%。

  最近,通过抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)靶向DNA损伤修复已成为SCLC中的潜在治疗策略。尽管SCLC的特征不是BRCA1 / 2的同源重组(HR)缺乏或突变,但PARP抑制剂在SCLC临床前模型和早期试验中显示出一定的活性。但是,SCRC中PARP抑制剂的单药活性似乎很小。值得注意的是,英国STOMP试验未能显示在维持环境中接受奥拉帕尼治疗的患者的PFS有所改善。

  PARP抑制剂可能与增加单链(ss)DNA断裂发生率的药物协同作用。从机理上讲,这种结合策略即使在HR和BRCA完整的肿瘤中也得到支持,原因是观察到PARP复合物被困在ssDNA断裂位点会导致修复失败和诱导双链(ds)断裂。在一项随机化的II期临床试验中,在替莫唑胺中加入PARP抑制剂维利帕利布可提高缓解率,尽管4个月的PFS或mPFS。 ECOG-ACRIN 2511研究表明,在顺铂和依托泊苷中添加维立帕利可改善mPFS,尽管总体生存率无明显改善。奥拉帕里比帕维唑仑具有更强的PARP捕获活性,在与替莫唑胺联用时,可在维持可控治疗窗的同时提供显着的抗肿瘤功效。

  作为一个领域,SCLC研究缺乏进行临床前和临床前研究的可用组织。最初的诊断通常是由稀少的抽吸组织做出的,并且在初始治疗后重复进行活检通常超出了护理标准。我们以前曾报道过一组患者的SCLC异种移植(PDX)模型的生成,这些模型概括了患者肿瘤的基因组特征和对EP的敏感性。在这里,我们开发并测试了奥拉帕尼和替莫唑胺(OT)在SCLC患者中的临床活性,然后应用PDX面板来发现可预测对该治疗反应的分子标志。

  该试验包括I期剂量递增部分和II期多阶段部分。 I期部分是常规的3 + 3剂量递增设计,其主要目的是确定奥拉帕尼片剂和替莫唑胺联合使用的建议II期剂量(RP2D),每21-日周期。在第1周期中监测剂量限制毒性。根据协议,一名剂量为3级的患者无法进行DLT评估,因此被替换。该研究的II期部分是RP2D剂量水平3的剂量扩大,其主要目的是评估通过ORR测得的疗效。这是一个多阶段的优化设计,可因缺乏功效而提前终止。现在奥拉帕尼的价格多少?在哪购买?更多详情可咨询下方微信。