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奥拉帕尼/奥拉帕利在治疗中的影响
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  已经描述了PARP抑制剂与DNA破坏剂之间的协同作用。因此,奥拉帕尼(奥拉帕利)与其他化学治疗剂的组合似乎很有希望。 在一项随机,开放标签的II期研究中,铂敏感性复发性HGSOC患者接受卡铂和紫杉醇的联合治疗,并与奥拉帕尼或单独进行化疗维持治疗。 PFS在实验组中显着增加(12.2个月对9.6个月; p = 0.0012),而BRCA突变患者的改善更大。 联合用药组报告的毒性增加和仅在维持阶段发散的曲线形状似乎表明,联合用药组合与仅维持相比没有额外的益处。

奥拉帕尼

  与BRCA野生型患者相比,出现种系或体细胞BRCA1和BRCA2突变的卵巢癌患者的预后更好,这可能是由于对铂类药物以及聚乙二醇化脂质体阿霉素和曲贝汀的反应率(RR)升高。在高级浆液性卵巢癌(HGSOC)中,这种突变似乎特别频繁(约22%–26%)33-37,这也由于抑癌基因p53的突变而受损。此外,其中约50%存在HRD。在对316 HGSOCs系进行测序后,分别有9%和8%的患者报告了BRCA1和BRCA2突变,其中3例患者的BRCA1/2体细胞突变%贫血基因占5%文献中报道的体细胞突变发生率是可变的,目前,体细胞突变的真正发生率仍然未知;但是,据估计有5%至8%的病例。这意味着,每5名具有BRCA生殖系突变的卵巢癌患者中,就会有1名发生体细胞突变。

  与BRCA1-2突变无关的具有HR缺乏的散发性EOC具有与种系或体细胞BRCAm(“ BRCAness”表型)的EOC相同的生物学特征和临床行为,因此具有响应相同的潜力毒品。第一种PARP酶是50年前发现的,而20多年后才发现第一种能够抑制PARP的药物。2005年,由两个独立研究小组进行的两项出色研究报告说,缺乏BRCA1/2的细胞对PARP抑制剂的敏感性比野生型细胞高100-1,000倍,这表明对BRCA-1/2的特定敏感性通过“合成杀伤力”机制使PARP抑制剂缺乏细胞系。开始了临床试验以探索PARP抑制剂在HRD缺陷性肿瘤中的临床活性。

  奥拉帕尼在具有BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌前列腺癌和卵巢癌患者的I期试验中报告了47%的RR;此外,还报告了RR与铂敏感性之间的相关性铂敏感,耐铂和难治性铂金患者).根据两项前瞻性临床试验,奥拉帕里布(Olapaparib)于2014年被美国食品药品管理局(FDA)和EMA批准为一流的PARP抑制剂.2014年12月,FDA批准了奥拉帕尼胶囊,用于治疗患有BRCA突变生殖系卵巢癌的患者,这些患者已接受过至少三项先前的化学疗法。2014年10月,EMA批准Lynparza作为铂敏感,BRCA突变(胚系和/或体细胞),高级浆液性EOC的维持治疗,后者对最近的铂类化疗有反应。

  该试验报告称,与安慰剂相比,奥拉帕尼治疗的患者的中位PFS显着增加3.6个月.49在预先计划的亚组中分析显示,136例BRCA突变的患者从奥拉帕尼获得最大的临床收益,PFS显着改善了6.9个月(中位PFS分别为11.2和4.3个月,奥拉帕尼和安慰剂分别为HR 0.18; p <0.0001)。通过独立的放射学审查证实了PFS的改善。研究要求奥拉帕尼作为欧洲维持性治疗的快速EMA批准,但该批准取决于正在进行的随机III期研究的结果,该研究已提交国际SGO。 2017年3月在美国国会举行。一项确认性的III期SOLO-2随机临床试验研究了奥拉帕尼片作为铂敏感,种系BRCA突变的卵巢癌患者的维持情况,他们对最近的铂类治疗产生了反应。在至少四个基于铂的化疗周期完成后,将295名符合条件的患者随机分配为接受奥拉帕尼(n = 196)或安慰剂(n = 99)。奥拉帕尼组的PFS显着长于安慰剂组,具有可接受的毒性特征且无