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奥拉帕尼/利普卓与AK536抑制剂AZ5363联合使用效果
时间:2020-12-17
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来源:本站原创

  具有强大的临床前原理的另一个有趣的组合是PARP抑制剂和PI3K抑制剂之间的关联。 Juvekar等人报道了PI3K抑制剂BKM120和奥拉帕尼在BRCA1突变的乳腺肿瘤中具有体内协同作用,因此表明PI3Kα在DNA损伤反应中具有重要作用。在奥拉帕尼(利普卓)和BKM120的I期研究中,招募了患有乳腺癌卵巢癌的患者。在gBRCAm和gBRCAwt患者中均观察到临床获益,但联合使用需要减少BKM120剂量。需要II期随机研究以进一步确定PI3K / PARP抑制剂组合与单独的PARP抑制剂相比的功效。Michalarea等人最近提供了奥拉帕尼与AK536抑制剂AZ5363联合使用的数据。常见(> 15%)的G1-2毒性为恶心,呕吐,疲劳,腹泻和贫血。根据耐受性,确定该组合的II期推荐剂量为640mg BID2/7AZD+300mg BID奥拉帕尼.

奥拉帕尼

  最近,已对PARP抑制剂产生抗药性的原因进行了研究:不幸的是,在大多数情况下,抗药性是由于未知的机制引起的,其中BRCA突变回复率为15%,TP53BP1基因突变为10%对BRCA1的活性,可预防DNA切除并促进NHEJ.该研究的未来目标将是鉴定可预测对PARP抑制剂反应的生物标志物。Lee等人在2014年提出,卵巢癌或乳腺癌的mBRCA患者中肿瘤FOXO3a的表达可能是卡铂联合奥拉帕尼联合治疗反应的预测指标.其他临床前数据报道,PARP的丰富性可能反映了细胞DNA修复的缺陷,从而构成了对PARP抑制剂反应的普遍预测生物标志物。在胰腺癌中,PARP结合蛋白的过表达据报道会引起遗传不稳定性和PARP过度活化。表明它可能同时预测HRD和对PARP抑制的敏感性。此类生物标记物的表征及其在临床实践中的实际应用需要在前瞻性试验中进行验证。

  已经开发了其他PARP抑制剂。 Veliparib是一种PARP1和PARP2抑制剂,在铂耐药和铂敏感,BRCA突变的卵巢癌患者中分别报告了20%和35%的RR。veliparib在卵巢一线治疗中作为维持治疗的III期研究癌症正在进行中。ARIEL2 II期研究测试了rucaparib作为单一药物,用于治疗根据全基因组杂合性缺失(LOH)下一代测序测试选择的BRCA突变型,BRCA野生型和BRCA类患者。在BRCA突变,BRCA样和BRCA野生型卵巢癌患者中,RR分别为69%,39%和11%。根据这项研究,rucaparib已获得FDA批准,用于治疗先前曾接受过两种或两种以上化学疗法的BRCA突变卵巢癌患者。

  ARIEL3是一项III期临床试验,旨在评估Rucaparib与安慰剂相比,铂类化学疗法在复发,铂敏感,高度浆液性或子宫内膜样卵巢癌女性患者中作为维持治疗的疗效。将根据通过LOH测试评估的肿瘤样品的同源重组(HR)状态来分析对治疗的反应。该研究已于近期完成,结果已在ESMO 2017上发表。在种系或体细胞BRCA突变的患者中观察到最可靠的临床结果。接受rucaparib治疗的患者的中位PFS为16.6个月,而安慰剂组为5.4个月。接受安慰剂治疗的HRC患者的雷帕卡单抗的中位PFS为13.6个月,而5.4个月(95%CI 5.1-5.6)。意向治疗人群的中位PFS分别为rucaparib和安慰剂治疗的患者,分别为10.8个月。 rucaparib组最常见的≥3级不良事件为贫血(18.8%)和肝酶升高。

  对于最近对铂类药物治疗有反应的,铂类敏感,BRCA突变,复发的复发性卵巢癌患者,尼拉帕利维持治疗相对于安慰剂而言,PFS显着改善(21.0 vs 5.5个月; p <0.001).请注意,没有种系BRCA突变的患者中PFS也会显着增加,因此表明铂敏感性而不是BRCA突变是HRD表现最好的预测生物标志物.尼拉帕利布获得FDA批准,无论BRCA突变如何,均可维持治疗对铂敏感的复发性卵巢癌。复发性卵巢癌代表具有挑战性的临床情况–几乎不可能治愈且延长治愈时间。奥拉替尼的效果作用现在大家也是非常的了解了,但是购买的价格非常贵,其他国家的版本会便宜很多,如果您有需要购买,可以添加下方微信,我们会提供购买。