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胆管癌再迎靶向新药Ivosidenib!IDH1抑制剂Ivosidenib显著降低死亡风险
时间:2022-04-18
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来源:本站原创

  肝内胆管癌是一种非常具有侵袭性的癌症,其预后差,5年生存率低于10%,对于无法切除或转移性胆管癌,吉西他滨联合顺铂化疗一直是标准治疗方案。靶向新药Ivosidenib(Tibsovo)是一种口服IDH1酶抑制剂,研究结果显示,Ivosidenib对于治疗携带IDH1突变的经治胆管癌具有显著疗效。

  Ivosidenib药物介绍

  ivosidenib/商品名:TIBSOVO

  作用机制:

  Ivosidenib是一种小分子抑制剂,靶向突变体异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)酶。

  易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高的那些突变,其中通过1)临床上有推荐剂量的ivosidenib和/或2)抑制突变IDH1酶活性预测有效性。根据经验证的方法,在推荐剂量下,ivosidenib浓度可持续。

  这种突变中最常见的是R132H和R132Cs取代。

  Ivosidenib在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选择的IDH1 R132突变体。在小鼠异种移植模型中,ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2HG水平降低并诱导体外和体内髓样分化。

  储存方式:

  储存在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许的偏差在15°C至30°C(59°F至86°F)之间[见USP受控室温]。

  剂型/给药途径:

  每天口服500毫克,含或不含食物,直至疾病进展或不可接受的毒性。

  避免高脂肪餐。

  哺乳期:建议女性不要母乳喂养。

  片剂:250mg。

  警告和预防措施

  差异化综合症

  查看完整的盒装警告的完整处方信息。

  使用TIBSOVO治疗的患者出现了分化综合征的症状,如果不治疗则可能致命。

  如果怀疑有分化综合征,则启动皮质类固醇治疗和血流动力学监测,直至症状消退。

  QTc间期延长:监测心电图和电解质。如果发生QTc间期延长,剂量减少或保留,则恢复剂量或永久停止TIBSOVO。

  格林 - 巴利综合征:监测患者的新运动和/或感觉发现的体征和症状。在被诊断患有格林 - 巴利综合征的患者中永久停用TIBSOVO。

  不良反应

  最常见的不良反应(≥20%)是疲劳,白细胞增多,关节痛,腹泻,呼吸困难,水肿,恶心,粘膜炎,心电图QT延长,皮疹,发热,咳嗽和便秘。

  药物的相互作用

  强或中等CYP3A4抑制剂:使用强CYP3A4抑制剂降低TIBSOVO剂量。监测患者QTcinterval延长的风险增加。

  强大的CYP3A4诱导剂:避免与TIBSOVO同时使用。

  敏感的CYP3A4底物:避免与TIBSOVO同时使用。

  QTc延长药物:避免与TIBSOVO同时使用。如果共同给药是不可避免的,监测患者QTcinterval延长的风险增加。

  Ivosidenib国际研究数据

  ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、与安慰剂对照的多中心lll期临床研究。共纳入185例接受过1-2次全身性治疗但疾病进展且携带IDH1基因突变的胆管癌患者,通过2:1的比例随机分为Ivosidenib组(124)和安慰剂组(61)。Ivosidenib组的胆管癌患者每天口服500 mg Ivosidenib,安慰剂治疗组的胆管癌患者每天口服安慰剂。本试验的主要终点是通过独立的放射学检查评估的无进展生存率(PFS),次要终点包括:研究者评估的PFS、安全性和耐受性、总缓解率(ORR)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)、药代动力学、药效学和生活质量评估。

  结果显示,Ivosidenib组的中位无进展生存期(PFS)为2.7个月,而安慰剂组为1.4个月(HR=0.37,95% CI:0.25-0.54,p<0.001),死亡风险降低了63%;Ivosidenib组的中位总生存期(OS)为10.8个月 ,安慰剂组为9.7个月(HR=0.69,95% CI:0.44-1.10,p=0.06);Ivosidenib组疾病控制率(DCR)为53%,安慰剂组为 28%;Ivosidenib组的客观缓解率(ORR)为2%,安慰剂组为0%。Ivosidenib通过抑制肿瘤细胞增殖,阻止肿瘤进展,稳定胆管癌患者的情况。所以2%的数据看似低,但是Ivosidenib的疾病控制率却高达53%。

  在安全性方面,Ivosidenib组常见(>15%)治疗期间出现的不良事件(TEAE)包括:恶心(32.1%)、腹泻(28.8%)、疲劳(23.7%)、咳嗽(19.2%)、腹痛(18.6%)、腹水(18.6%)、食欲下降(17.3%)、贫血(16.0%)、呕吐(16.0%)。3级及以上不良事件Ivosidenib组占46%,安慰剂组占36%,无治疗相关死亡事件发生。

 

 

 

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