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拉罗替尼(Larotretinib)中文版说明书
时间:2021-09-20
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来源:本站原创

  2018年11月,美国FDA批准礼来制药子公司Loxo Oncology的高选择性口服TRK抑制剂Larotretinib(拉罗替尼,LOXO-101,商品名Vitrakvi)上市,用于治疗不可手术或转移性的,现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的,NTRK基因融合而且无已知耐药突变的成人和儿童实体瘤患者。

  FDA英文版说明书:

  https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211710s000lbl.pdf

  剂量和给药方法

  ※推荐剂量

  (1)如果患者的体表面积≥1 m2,每天二次,每次100mg,空腹或随餐口服。

  (2)如果患者的体表面积<1 m2,每天二次,每次100mg/m2,空腹或随餐口服。如果漏服,发现时若离下次服药6小时以上,可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。

  ※剂量调整

  如果发生3/4级不良反应,暂停Larotretinib,按表1减量直至症状缓解至1级以下,在四周内缓解可按表1减量重新服用。如果症状在四周后仍无法缓解,永久停用Larotretinib。

  应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量减半,停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

  应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量加倍,停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

  对于中至重度肝损害(Child-Pugh B级和C级)患者,Larotretinib的剂量减半。

  剂型和规格

  胶囊:25mg和100mg。口服溶液:20 mg/mL。

  不良反应和注意事项

  ※神经毒性

  176例服用Larotretinib的患者,神经毒性发生比例为:所有级别53%,3级6%(包括谵妄2%,构音障碍1%,头昏眼花1%,行走障碍1%和感觉异常1%),4级脑病1例(0.6%)。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时,不可驾驶或操作危险机器。

  ※肝毒性

  176例服用Larotretinib的患者,肝毒性发生比例为:所有级别45%,3级ALT或AST升高比例6%,4级ALT升高1例(0.6%)。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量,6%的患者因ALT升高减量,2%的患者因ALT或AST升高永久停药。服药第一个月,每二周检查肝功能,之后每月复查一次或按医嘱。

  ※胚胎-胎儿毒性

  动物试验显示,Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内,使用有效的避孕措施。

  ※常见不良反应

  最常见不良反应(≥20%):疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,AST升高,咳嗽,ALT升高,便秘和腹泻。常见严重不良反应(≥2%):发热,腹泻,败血症,腹痛,脱水,蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应,37%的患者因不良反应暂停或减量,13%的患者永久停药。

  常见停药原因(比例分别为1-2%):脑水肿,肠穿孔,心包积液,胸腔积液,小肠梗阻,脱水,疲劳,ALT升高,AST升高,肠外瘘,淀粉酶升高,脂肪酶升高,肌无力,腹痛,哮喘,食欲下降,呼吸困难,低钠血症,黄疸,晕厥,呕吐,急性髓系白血病和恶心。最常见暂停或减量原因(≥3%):ALT升高(6%),AST升高(6%)和头昏眼花(3%)。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

  常见不良反应(≥10%)和实验室检验指标异常((≥5%)见表2和表3。

  药代动力学

  Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐,结构式见图1,分子量526.51克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体,不吸湿,37℃下,pH1.0时极易溶于水,pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。

  Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)A/B/C抑制剂,对NTRK 1/2/3基因融合敏感,对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药,比如G595R,G623R,G696A和F617L等突变。

  Larotretinib服药1小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为2.9小时,3天后达到稳态,Cmax平均值为788ng/mL。血浆蛋白结合率70%,表观清除率98升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%,口服溶液的AUC类似,Cmax升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时,和空腹口服比较,AUC类似,Cmax减少35%。

  Larotretinib主要通过肝CYP3A4酶代谢,它是BCRP和P-gp的底物。年龄,性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病(需要透析)患者服用Larotretinib时,AUC升高1.5倍,Cmax升高1.3倍。对于轻度肝损害(Child-Pugh A级)患者,AUC升高1.3倍,Cmax类似;对于中度肝损害(Child-Pugh B级)患者,AUC升高2倍,Cmax类似;对于重度肝损害(Child-Pugh C级)患者,AUC升高3.2倍,Cmax升高1.5倍。

  如果与强效CYP3A4抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑时,Larotretinib的Cmax升高2.8倍,AUC升高4.3倍.。

  如果与强效CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平时,Larotretinib的Cmax↓71%,AUC↓81%。

  如果与强效P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度。原英文说明书中,此处为利福平,显然有误,利福平是P-gp诱导剂。

  如果与强效CYP3A4底物合用,将会显著增加血药浓度,比如联用咪达唑仑时,Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍.。

  临床疗效

  LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效,中位年龄45岁,22%小于18岁,53%男性,67%白人,93%PS评分为0-1,82%晚期,18%局部晚期并不可手术,98%之前接受过手术或放疗或全身治疗,82%之前接受过2种(中位值)全身治疗,35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性,5例患者NTRK融合FISH阳性。

  临床疗效见表4,表5和表6。


  储存

  胶囊于室温(20℃-25℃)保存,避免受潮,允许短期储存于15℃-30℃环境下。

  口服溶液储存于冰箱,2℃-8℃,不可冷冻。

 

 

 

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