Menu
您现在的位置: 主页 > 海外新药物 >
索托拉西布(sotorasib)可治疗有KRAS p.G12C突变的肺癌患者吗?
时间:2021-09-11
点击数:
来源:本站原创

  肺癌和结直肠癌死亡率居高不下的原因和这两个癌肿常见的基因突变KRAS有关,既往研究表明存在此突变的癌症患者,预后较差。RAS癌基因家族最初是通过大鼠致肉瘤逆转录病毒的研究发现,其中KRAS、NRAS和HRAS各代表不同的人类同源基因。

  其中KRAS突变,在实体瘤中阳性率最高,也是非小细胞肺癌中非常重要的突变类型,KRAS检出率约为20%,但临床上尚无针对KRAS上市的靶向药。而肺癌最常见的EGFR抑制剂,对存在KRAS突变的患者原发耐药,疗效不佳,因此KRAS长期被视为非常难治的突变类型。这么多年过去了,一直没有针对KRAS突变的靶向药物诞生,直到最近几年,终于有了久违的曙光。

  最近KRAS靶向药AMG510(Sotorasib)在各大学术会议上闪亮登场,已经登顶权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》。根据已经公布的I/II期临床试验数据,该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤,客观缓解率在30%-50%,疾病控制率高达90%以上。

  Sotorasib药物介绍

  药品名:Sotorasib

  商品名:Lumakras

  其他药名:AMG510

  研发方:安进(Amgen)

  肺癌是常见的恶性肿瘤之一,也是我国高发病率的癌症之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球最新数据显示,2020年全球新发癌症病例1929万例,我国新发癌症457万人,占全球总病例数的23.7%,其中肺癌以82万的新发病例数占我国新发癌症首位。

  从病理和治疗角度,肺癌分为非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占80%-85%。非小细胞肺癌患病群体基数大且增长快。受非小细胞肺癌患病群体数量增加及诊断行业快速发展等因素影响,我国非小细胞肺癌药物市场规模预计到2024年将达822.4亿元。

 

  索托拉西布(sotorasib)在一项1期研究中对携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出抗癌活性,而且对非小细胞肺癌(NSCLC)患者亚组的抗癌活性尤其有前景。在单组2期试验中,科研人员研究了口服索托拉西布(每日一次,每次960 mg)对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解(完全或部分缓解)。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定)、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布应答情况之间的关联。

  在本试验纳入的126例患者中,大多数(81.0%)既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂治疗。根据集中审核结果,124例患者在基线时有可测量病变,并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解,其中4例(3.2%)完全缓解,42例(33.9%)部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月,100例患者达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月,中位总生存期为12.5个月。126例患者中有88例发生了与治疗相关的不良事件,其中25例发生了3级事件,1例发生了4级事件。本试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。

  在此项2期试验中,索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益,且无新的安全信号。

  研究发现25%~30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)激活突变,这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群,标准治疗方案的临床益处有限。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13%。

 

  KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶(GTP酶),它受到细胞外刺激时,可在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合态和非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合态之间循环,以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式,导致与GTP结合的KRAS浓度异常高,造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级,GTP的细胞内浓度高,而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋(binding pocket)(这将导致直接KRAS靶向疗法失败),这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年,直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。

 

 

 

 

最新文章介绍

索托拉西布(sotorasib)可治疗有KRAS p.G12C突变的肺癌患者吗?

索托拉西布(sotorasib)治疗非小细胞肺癌患者有效吗?

患者使用索托拉西布(sotorasib)有什么用药建议?

索托拉西布(sotorasib)可以靶向治疗非小细胞肺癌患者吗?

索托拉西布(sotorasib)治疗非小细胞肺癌晚期患者的进展性如何?

 

 

Tags: AMG510  sotorasib