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靶向药物拉罗替尼(larotrectinib)为多种NTRK基因突变实体瘤患者带来长期生存获益
时间:2021-09-08
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来源:本站原创

  Larotrectinib(拉罗替尼,Vitrakvi)被批准用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。针对17种肿瘤,有效率高达75%!我们知道“抗癌神药”PD-1的均有效率也仅有20~30%,那么这个药品究竟优秀在哪里呢?我们从以下几个方面来了解一下拉罗替尼:

  支持功效数据

  拉罗替尼的批准是基于三个多中心、开放标签、单臂临床试验(loxo-trk-14001、scout和navigate)的数据。通过下一代测序或荧光原位hybr在当地实验室前瞻性的确定了NTRK基因融合的阳性状态。

  对前55名患有不可切除或转移性实体肿瘤的患者进行评估功效(这里的实体肿瘤有NTRK基因融合体),12名年龄不到18岁的患者,共有12种癌症类型,最常见的是唾液腺肿瘤(22%),软组织肿瘤(20%)。婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)。总有效率为75%,包括22%的完全缓解和53%部分缓解。73%的患者缓解持续时间为6个月或者更长,63%的患者缓解持续时间为9个月或者更长,39%的患者缓解持续时间为12个月或更长。

  工作原理

  Larotroctinib是原肌球蛋白受体激酶(trks)trka、trkb和trkc.trka的抑制剂,trkb和trkc由基因ntrk1、ntrk2和ntrk3编码,参与这些基因与不同伙伴的帧融合可导致组成性激活,嵌合TRK融合蛋白,促进肿瘤细胞增值和存活。而Larotroctinib可以抑制原肌球蛋白受体激酶,所以说,Larotroctinib可以抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

  使用说明

  对于体表面积(≥1.0㎡)的成人患者和儿童患者,推荐的拉罗替尼剂量为每天两次口服100mg,而对于体表面积(<1.0㎡)的儿童患者,推荐的拉罗替尼剂量为每天两次口服100mg每平方米(最大剂量为每剂100mg)。

  治疗应持续到疾病进展为止或不可接受的毒性,中度或重度肝损伤患者的起始剂量应减少50%。

  靶向药物拉罗替尼(larotrectinib)为多种NTRK基因突变实体瘤患者带来长期生存获益,驱动基因的发现和靶向药物的研发,可以称得上是改变肿瘤临床实践的里程碑事件。而每每谈到靶向治疗新药进展时,我们第一关心的都是――它针对哪个部位的肿瘤,是肺癌乳腺癌,还是肝癌?的确,在“肿瘤”这么一大类复杂难缠的疾病中,不同部位疾病由于发病原因的千差万别,驱动基因改变自然是不同的。

  那有没有一个靶向药能对多数肿瘤都有用呢?今天我们介绍的,就是关于一款广谱抗实体肿瘤药――拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)。美国FDA曾于2018年11月26日,批准该药用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。 

  拉罗替尼如何发挥抗肿瘤作用呢?神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由NTRK1、NTRK2和 NTRK3 这三种基因编码。NTRK基因融合会导致下游通路,如RAS、PI3K等过度激活,最终结果就是细胞过度增殖导致的肿瘤发生。而拉罗替尼通过抑制信号通路中的酪氨酸激酶(图1中的“P过程”)来阻断这一过程。多数实体瘤中,均发现NTPK基因融合现象,因此拉罗替尼就能在多种实体瘤中发挥其抗肿瘤作用了。 

  那这种神奇的药物最新的研究进展如何呢?今天,小编将大家了解近期发表在国际着名期刊《柳叶刀・肿瘤》上的一篇研究成果1。这一研究报道了拉罗替尼获批上市1期临床研究2的后续更新数据,对当时还不成熟但极为重要的数据进行了更新。 

  研究设计,这项研究的分析数据来源于三项临床试验――LOXO-TRK-14001(NCT02122913),SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)。研究入组曾接受过标准治疗、具有NTRK基因融合的局部或远处转移的儿童(1个月及以上)或成人的17种实体瘤患者(图2)。主要研究终点是客观缓解率(ORR),次要研究终点是缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。    研究结果,No.1拉罗替尼能使八成实体瘤的疗效达客观缓解,对153例患者的疗效评估结果显示,拉罗替尼使79%(121例)的患者达到客观缓解,其中16%为完全缓解(CR),63%为部分缓解(PR),而无效(PD)患者仅占6%(表1)。也就是具有NTRK突变的晚期实体瘤,无论前期用药情况,接受拉罗替尼治疗的10例患者将有8例达到疾病缓解!这与前期评估的55例数据结果(ORR 75%)非常一致,进一步验证了拉罗替尼对NTRK突变实体瘤的疗效。 

  No.2拉罗替尼对多种实体瘤均有效,无论成人还是儿童患者,我们注意到,研究纳入了17种不同的实体瘤患者,是不是拉罗替尼的疗效在不同实体瘤间有很大差别呢?研究结果显示,拉罗替尼对多种实体瘤均具有明显效果――多数实体瘤治疗后肿瘤直径明显缩小(图3)。对这些数据进行量化,多数肿瘤的缓解率均达到了50%以上(表2)。这些数据进一步表明拉罗替尼是一种“肿瘤不可知论”药物――拉罗替尼可用于具有NTRK融合突变的广泛实体瘤,对它们均有抗肿瘤作用。    此外,在成人和儿童患者间,拉罗替尼的表现也相当一致――成人患者ORR为73%,儿童患者则为92%。

  No.3拉罗替尼作用持久,可使患者具有很好的生存获益,拉罗替尼疗效这么好,能持续多久?让我们用表3的数据来回答――1年时仍有八成患者处于获益阶段;中位PFS和OS分别达到接近3年和4年!这与我们熟知的小分子酪氨酸激酶靶向药用于一线治疗相比,甚至有过之而无不足,而且还是在接受过全身治疗的患者中。这充分说明拉罗替尼治疗疗效的持久性,能显着改善患者生存时间。

  No.4拉罗替尼起效迅速,且对中枢神经系统转移者也有作用,靶向药疗效虽持久,但我们也关心患者什么时候能开始获得缓解呢?拉罗替尼的中位起效时间为1.8月。也就是说,患者在用药2月内肿瘤即可明显缩小,肿瘤负荷减轻,而达到疾病缓解状态。随后会持续缓解,患者的临床获益时间会很长。    研究中有12例脑转移患者,其中9例达到疾病缓解,ORR为75%,这与总体人群的79%非常接近,说明拉罗替尼对中枢神经系统转移的实体瘤患者也有效。

  No.5拉罗替尼耐受性好,不良反应可控,在对扩展队列的260例患者进行的安全性评估中,研究者未发现新的不良事件类型,不良事件多为轻度(1级、2级)可控。 

  小结和展望,这项整合分析的更新数据,进一步验证了拉罗替尼用于携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的疗效和安全性。

  与以往靶向药最大的不同是,拉罗替尼不是针对某个解剖位置的肿瘤,而是作为一款广谱抗肿瘤药,这得益于其作用靶点NTPK存在的广泛性。事实上,目前仍有还有其他NTPK抑制剂处于研究阶段,这其中也包括针对拉罗替尼耐药的LOXO-195和TPX-0005等(表4)。相信这些药物的研究进展,能为广谱晚期实体瘤的靶向治疗提供新的治疗策略。  

 

 

 

 

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