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新药JBJ-04-125-02联合泰瑞沙/奥希替尼可增效可挽救耐药
时间:2021-06-08
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来源:本站原创

  为了攻克奥希替尼(泰瑞沙)耐药后的C797S继发突变,Pasi A. Janne教授团队研发了EGFR变构抑制剂,名EAI045。由于耐药性突变不在变构位点,因此这种变构抑制剂就能起到疗效。不过,EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥较好的疗效,基于两者联用的不良反应较大,临床试验未能成功开展。近期,该团队在EAI001基础上研发了单药就对EGFR突变(包括C797S)有效的新型变构抑制剂,名为JBJ-02-112-05,疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化,形成了JBJ-04-125-02。

奥希替尼

  多次实验(至少重复了三次)发现, EA1045,JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R,L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较,发现JBJ-04-125-02的疗效最好,其中该药又对C797S(文中未注明是顺式或反式结构)的抑制能力最强。值得注意的是,JBJ-04-125-02只对L858R有活性,对19Del并无明显抑制能力。另外,研究团队惊讶发现,基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构,两者同用还能形成双药同时共结合(co-bind)的一种情况,并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合,起到增敏效果!

  不出所料,进一步研究也证实了双药联用比任何一个单药的疗效都好。多次研究发现(3次以上),奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强,并且能更有效的减小大鼠肿瘤体积。此外,联合治疗在停止用药后,仍能较长时间的防止细胞群在培养瓶内“融合/汇合”(confluency),展现了药效持久的能力。不仅如此,双药联合治疗也更难耐药,联合治疗(无论是联合奥希替尼或吉非替尼)在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少,说明联合用药的PFS(无进展生存期)可能更长。