当肝癌遇上肝性脑病,这 5 招要掌握

  肝性脑病(HE)是终末期 HCC 患者常见的并发症,也是终末期肝病患者的主要死因之一,早期识别、及时治疗是改善 HE 预后的关键。

  目前认为对于肝性脑病患者,在昏迷前对其进行治疗,效果要远远好于昏迷后治疗效果。

  因此,对肝性脑病治疗的关键程序在于基础肝病和意识恢复。

  而积极治疗上消化道出血、预防感染、加强对患者病情的观察有助于起到早期预防的作用,可以减少肝性脑病并发症的发生。

  Tips1:去除 HE 的诱因

  临床上,90% 以上 HE 存在诱发因素,去除 HE 的诱因是治疗的重要措施。

  诱因 1:感染

  HE 最常见的诱发因素是感染(包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染,尤以腹腔感染最为重要)。

  应积极寻找感染源,即使没有明显感染灶,但由于肠道细菌易位、内毒素水平等升高,存在潜在的炎症状态,而抗菌药物治疗可减少这种炎症状态。

  因此,应尽早开始经验性抗菌药物治疗。

  诱因 2:消化道出血

  消化道出血也是 HE 的常见诱发因素,出血当天或其后几天,均易诱发 HE;隐匿性消化道出血也可诱发 HE。应尽快止血,并清除胃肠道内积血。

  诱因 3:过度利尿

  过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱会诱发 HE。此时应暂停利尿剂、补充液体及白蛋白;纠正电解质紊乱。

  低血容量性低钠血症(特别是血钠<110 mmol/L),应静脉补充生理盐水;而对于高血容量或等容量低钠血症患者,可使用选择性血管加压素 2 型受体(V2)拮抗剂。

  此外,对于3~4级 HE 患者,积极控制脑水肿,20% 甘露醇(250~1000 ml/d,2~6 次/天)或联合呋塞米(40~80 mg/d)。

  Tips2:降氨治疗

  高血氨是 HE 发生的重要因素之一,因此降低氨的生成和吸收非常重要。

  乳果糖

  乳果糖是由半乳糖与果糖组成的二糖,其不良反应少,对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以应用。

  在 HE 时,乳果糖促进肠道嗜酸菌(如乳酸杆菌)的生长,抑制蛋白分解菌,使氨转变为离子状态;

  乳果糖还减少肠道细菌易位,防治自发性细菌性腹膜炎,不仅可以改善 MHE(轻微型肝性脑病)患者神经心理测验结果,提高生活质量,还可以阻止 MHE 进展,预防 HE 复发。

  常用剂量为每次口服 15~30 ml,2~3 次/d(根据患者反应调整剂量),以每天 2~3 次软便为宜。必要时可配合保留灌肠治疗。

  对乳果糖不耐受的患者可应用乳糖醇或其他降血氨药物,乳糖醇和乳果糖在灌肠时疗效相似。

  拉克替醇

  拉克替醇为肠道不吸收的双糖,能清洁、酸化肠道,减少氨的吸收,调节肠道微生态,有效降低内毒素。

  拉克替醇治疗 HE 的疗效与乳果糖相当,同时起效速度快,腹胀发生率低,甜度较低,糖尿病患者可正常应用。

  此外,拉克替醇可有效长期预防 TIPS 的肝硬化患者 HE 的发作。

  推荐的初始剂量为 0.6 g/kg,分3次于餐时服用。以每日排软便 2 次为标准来增减服用剂量。

  L-鸟氨酸L-门冬氨酸(LOLA)

  LOLA 通过促进肝脏鸟氨酸循环和谷氨酰胺合成减少氨的水平,可明显降低患者空腹血氨和餐后血氨,可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。

  剂量为 10~40 g/d,静脉滴注,对 OHE 和 MHE 均有治疗作用,LOLA 可单药或联合乳果糖,亦有口服制剂。

  α晶型利福昔明

  α晶型利福昔明是利福霉素的合成衍生物,口服肠道不吸收抗菌药物,可以抑制肠道细菌过度繁殖,减少产氨细菌的数量,减少肠道 NH3 的产生与吸收,从而减轻 HE 症状,预防 HE 的发生,但对 B 型 HE 无明显效果。

  常用剂量:800~1200 mg/d,分3~4次口服,疗程有待进一步研究。

  微生态制剂

  包括益生菌、益生元和合生元等,可以促进对宿主有益的细菌菌株的生长,并抑制有害菌群如产脲酶菌的繁殖;

  改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性,减少细菌易位,减轻内毒素血症并改善高动力循环;

  还可减轻肝细胞的炎症和氧化应激,从而增加肝脏的氨清除。

  其他治疗药物

  ①精氨酸:盐酸精氨酸,可用于治疗伴代谢性碱中毒的 HE,使用过程中需警惕过量引起酸中毒。因盐酸精氨酸在 HE 治疗中的效果有限,临床不常规应用。

  ②谷氨酰胺:谷氨酸盐只能暂时降低血氨,不能透过血脑屏障,不能降低脑组织中的氨,且可诱发代谢性碱中毒,反而加重 HE;另外,脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应,参与脑水肿的形成,不利于 HE 的恢复,目前临床上不常规应用。

  ③阿卡波糖:阿卡波糖 300 mg/d 可降低伴有 2 型糖尿病和 1~2 级 HE 患者的临床症状。

  ④清除幽门螺旋杆菌(HP): HP 感染与肝硬化 HE 可能有关,根治 HP 可有利于临床预防及治疗肝硬化 HE。

  Tips3:镇静药物的应用

  HE 与 γ-氨基丁酸神经抑制受体和 N-甲基-D-天门冬氨酸-谷氨酸兴奋性受体的上调有关,导致抑制性和兴奋性信号的失衡。

  理论上应用氟马西尼、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。

  对于有苯二氮类或阿片类药物诱因的 HE 昏迷患者,可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴治疗 HE 有效的证据较少,还需进行仔细评估,一般不推荐使用。

  纳洛酮

  血浆β内啡肽(β-EP)与 HE 的发生关系密切,一方面β-EP 干扰脑细胞 ATP 的代谢过程,导致细胞膜稳定性下降及功能障碍,另一方面,β-EP 与大脑内阿片受体结合,抑制大脑皮质血液循环,脑组织血供不足,进一步加重脑细胞功能障碍。

  有研究显示纳络酮单用或与乳果糖等药物联合,具有促进患者清醒的作用,但这些研究样本量均较小。

  丙泊酚

  有研究将丙泊酚与地西泮比较,发现丙泊酚更安全、更有效控制 HE 的狂躁症状。与咪唑安定相比,丙泊酚组恢复时间更短,认知功能恢复更快。

  苯二氮类镇静药

  由于肝癌患者焦虑、抑郁、疼痛的发生率较高,扰乱睡眠-觉醒周期,因此这些患者常有镇静催眠或止痛药物使用史,这些药物可以诱发 HE。

  氟马西尼是一种苯二氮拮抗剂,对于严重精神异常,如躁狂、危及他人安全及不能配合医生诊疗者,向患者家属告知风险后,可使用苯二氮类镇静药首先控制症状,药物应减量静脉缓慢注射。

  Tips4:营养支持治疗

  传统观点对于 HE 患者采取的是严格的限蛋白质饮,近年来发现长时间过度限制蛋白质饮食可造成肌肉群减少,更容易出现 HE。

  正确评估患者的营养状态,早期进行营养干预,可改善患者生存质量、降低并发症的发生率、延长患者生存时间。

  能量摄入及模式

  肝糖原的合成和储存减少,导致静息能量消耗增加,使机体产生类似于健康人体极度饥饿情况下发生的禁食反应。

  目前认为,每日理想的能量摄入为 35~40kcal/kg(1kcal = 4.184KJ),应鼓励患者少食多餐,每日均匀分配小餐,睡前加餐(至少包含复合碳水化合物 50 g),白天禁食时间不应超过 3~6 h。

  蛋白质

  欧洲肠外营养学会指南推荐,每日蛋白质摄入量为 1.2~1.5 g/kg 来维持氮平衡,肥胖或超重的患者日常膳食蛋白摄入量维持在 2 g/kg,对于 HE 患者是安全的。

  HE 患者蛋白质补充遵循以下原则

  3~4 级 HE 患者应禁止从肠道补充蛋白质;

  1~2 级 HE 患者开始数日应限制蛋白质,控制在 20 g/d,随着症状的改善,每 2~3天可增加 10~20 g 蛋白;

  植物蛋白优于动物蛋白;静脉补充白蛋白安全;

  慢性 HE 患者,鼓励少食多餐,掺入蛋白宜个体化,逐渐增加蛋白总量。

  支链氨基酸(BCAA)

  3~4级 HE 患者应补充富含 BCAA(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的肠外营养制剂。

  尽管多项研究显示 BCAA 不能降低 HE 患者病死率,但可耐受正常蛋白饮食或长期补充 BCAA 患者,可从营养状态改善中长期获益。

  另外,香港癌症治愈率,BCAA 不仅支持大脑和肌肉合成谷氨酰胺,促进氨的解毒代谢,而且还可以减少过多的芳香族氨基酸进入大脑。

  其他微量营养素

  HE 所致的精神症状可能与缺乏微量元素、水溶性维生素,特别是硫胺素有关,低锌可导致氨水平升高。

  对失代偿期肝硬化或有营养不良风险的应给予复合维生素或锌补充剂治疗。

  Tips5:人工肝治疗

  肝衰竭合并 HE 时,在内科治疗基础上,可针对 HE 采用一些可改善 HE 的人工肝模式,能在一定程度上清除部分炎症因子、内毒素、血氨、胆红素等。

  常用于改善 HE 的人工肝模式有血液灌流、血液滤过、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统(MARS)、双重血浆分子吸附系统(DPMAS)或血浆置换联合血液灌流等。

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