As2O3砒霜抗多耐药对肝癌细胞有疗效

  我们常常听说砷剂的毒性非常大,但是20世纪70年代哈尔滨医科大学首先使用这种剂型治疗急性早幼粒细胞白血病获得了显著的疗效,这激发了广大科研人员研究它的兴趣。三氧化二砷(As2O3)是中药砒霜中的主要成分,相关的研究显示As2O3可以多靶点诱导肝癌细胞的死亡。与此同时,As2O3也会诱导肝癌细胞(Stem Cell)的分化,抑制肿瘤血管的生成,下调端粒酶活性,逆转肝癌细胞耐药性。因此,As2O3对肝癌治疗的效果明显。

  ·As2O3治疗肝癌的原理机制

  ①抑制肝癌细胞的增生

  肿瘤细胞的一个特点是无限增生,一些药物的开发也会针对这点来进行。而三氧化二砷能够有效抑制肝癌细胞的无限增生。

  任玮玮等研究As2O3,对肝癌BEL-7402细胞生长作用时发现,在0.5~2.0μmol/LAs2O3作用下,实验室肝癌细胞BEL-7402的生长受到抑制,且有时间和剂量依赖性。随着As2O3浓度的增加,其对BEL-7402细胞的生长抑制作用越明显,产生作用所需时间也越短。Makoto等8研究As2O3,对SK-Hep-1,Hep—G2,HuH7肝癌细胞发现,As2O3,对3种肝癌细胞均有抑制作用,且呈时间-剂量依赖关系,尤其对HuH7肝癌细胞抑制作用较强,在2.0μmol/LAs2O3的作用下,肿瘤细胞抑制率达50%以上。

  ②诱导肝癌细胞凋亡

  除了阻止肝癌细胞的增值,As2O3还可以直接导致肝癌细胞的死亡,这也是三氧化二砷的主要抗瘤作用之一。

  刘湘国等发现As2O3作用后的BEL-7402细胞,在琼脂糖电泳中出现了典型的DNA凋亡条带。苏颖等人发现,一定浓度的As2O3可以影响细胞周期动力学改变,阻止肿瘤细胞的有丝分裂,促使细胞凋亡。其他的一些研究也表明,As2O3可以使一些蛋白的活性增高,作用在DNA转录、翻译等过程中,使得细胞凋亡。相关实验室研究显示,As2O3作用的途径很多,但哪种起到了主要作用,目前还未得知。

  ③对端粒酶的影响

  端粒酶是细胞增生所必须的,端粒酶在肿瘤细胞中起重要作用,其功能是添加重复序列于DNA端粒末端,促进癌细胞无限增生。曾建新等通过研究也发现经As2O3作用后的HCC-9204肝癌细胞的端粒酶活性显著降低。

  ④抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成

  VEGF是血管内皮细胞分泌的物质,可刺激内皮细胞增生和迁移,促进血管的形成,并能增加血管的通透性。肿瘤细胞的生长增殖需要大量的营养,大部分肿瘤组织周围包绕非常多的血管,切断这种途径,对于抑制肿瘤也有着治疗的意义。

  陈惠英通过As2O3对人肝癌细胞BEL-7402的研究显示,其中的VEGF由未加入前的强阳性(+++)表达,转变为了As2O3作用48h后的弱阳性(±)表达。

  ⑤As2O3逆转肿瘤多耐药性(MDR)

  多耐药是临床化疗治疗恶性肿瘤面临的一个棘手问题,逆转这一过程,意味着患者可以以更好的化疗方式治疗恶性肿瘤。MDR的发生机制比较复杂,目前研究认为其主要涉及肿瘤细胞内P糖蛋白、多耐药相关性蛋白、拓扑异构酶、肺等。王宁等人的研究提示As2O3诱导HepG2和HepG2/ADM细胞凋亡可能不受MDR1高表达的影响,从而发挥其逆转多耐药性肿瘤治疗的作用。

 

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