艾曲波帕/瑞弗兰对ddQTc没有明显的临床影响

  研究发现,口服50mg或150mg,连续5天,未发现明显的QT延长。由于ddQTcF的90%CI的上限没有超过预先规定的10ms的上限,因此可以得出临床上没有明显的QT延长的结论。在延长QT时间方面,每日一次150mg的艾曲波帕与安慰剂观察到的最大平均治疗差异为2.29ms,90%CI的上限为4.24ms,低于预先规定的10ms。  

艾曲波帕,瑞弗兰

  在87名受试者中,26名受试者(30%)由于协议规定的血小板升高停止标准而退出,这些受试者中的大多数(24名)在服用每日一次150mg的艾曲波帕后退出。由于血小板计数升高相对于给药开始是延迟的(血小板反应峰值出现在开始给药后约2周),受试者在退出研究前完成了治疗期评估。因此,血小板计数升高导致的高停药率预计不会影响QTc的总体研究评估。缺乏偏差得到了类似的变化从基线QTcF艾曲波帕150mg治疗18个受试者过早退出这项研究之前接受安慰剂(意思是改变从基线QTcF范围从1.2−−7.5在时间点)和59个受试者完成艾曲波帕150毫克和安慰剂治疗(平均从基线QTcF范围从1.1−−7.1在时间点)。  

  为了支持ddQTcF的统计分析,并模拟高于研究剂量的艾曲波帕的QTcF效应,开发了评估ddQTcF和血浆艾曲波帕浓度之间关系的群体药代动力学/药效学分析。根据模型估计,在0.120ms的水平下,可以得到一个较小的坡度;然而,通过对斜率估计的bootstrap分析得到的90%CI为零,表明血浆艾曲波帕浓度与ddQTcF之间没有显著关系。  

  在最终Cp-ddQTcF模型的基础上,进行了模拟以预测Cmax时的ddQTcF,分别为50、150和300mg,每天一次。在Cmax对每天一次50mg和150mg的艾曲波帕进行的ddQTcF模拟与观察数据一致,从而证明该模型具有预测性。每日一次300mg的模拟平均(90%CI)ddQTcF为4.03ms(1.55,6.79ms),表明在浓度远远高于研究水平的情况下,艾曲波帕对ddQTc没有明显的临床影响。Cmax的平均值是40.3μg毫升−1300毫克每日一次方案的预测健康受试者大约是三倍平均Cmax值观察特发性血小板减少性紫癜患者接受艾曲波帕75毫克每天一次,目前批准的最高剂量为这个人口。与特发性血小板减减性紫癜患者相比,丙型肝炎病毒(HCV)患者血浆艾曲波帕Cmax值约高50%,AUC(0,适当)值约高2-2.5倍,肝病患者更容易出现QTc延长。正在该人群中进行的临床试验纳入了对艾曲波帕对HCV患者QTc间隔时间的潜在影响的评估。 

  两种剂量浓度的艾曲波帕的安全性与安慰剂相似。6例由不良事件引起的停药中,有3例是在受试者经历室性早搏后发生的,值得注意。所有三个受试者都接受了艾曲波帕(瑞弗兰)。先前发表的研究是关于没有明显心脏病的年轻成年志愿者连续24小时心电图监测的心电图异常发生率的。一项针对女性和一项针对男性的研究发现,2%的志愿者存在室性心动过速:每个研究中,分别有一名受试者经历了3次和5次的心动过速。  

  在这项研究中观察到的室性心动过速在87名受试者中(1%)有5次心跳。文献报道表明,在的6%的女性和2%的男性中观察到室性早搏(>50次,24小时内)。本研究室性早搏的发生率(3/87例;(3.4%)与报道的没有明显心脏病的健康受试者的值一致,表明报道的室性早搏可能不是由于研究药物所致。此外,在不同治疗组的7名受试者中也观察到二级房室传导阻滞。本研究中AV阻滞的发生率(1%-6%)也与报道的在健康受试者中的观察结果一致。 

  总之,本研究显示,在治疗和超治疗剂量下,艾曲波帕没有显著延长QTc的临床意义。没有临床关注的安全性或耐受性信号。观察到室性早搏的发生率很小,但这与先前报道的无明显心脏病的健康志愿者的发病率是一致的。详情请扫码咨询:

 

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