泰瑞沙/奥希替尼治疗后出现的罕见突变

  表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的有效临床疗法。奥希替尼(泰瑞沙)是第三代EGFRTKI,已被证明可有效抵抗T790M突变。但是,绝大多数患者在成功治疗后均会产生耐药性。一名转移性NSCLC的59岁女性患者在奥希替尼治疗43周后出现耐药。转移性肝病灶的CancerSCAN显示EGFRC797G突变的等位基因频率为72%,顺式存在T790M突变(73%),外显子19缺失(87%)。另一名53岁的女性患者在接受奥希替尼治疗10个月后出现全身性进展。肺活检的CancerSCAN发现等位基因频率为7%的EGFRL718Q突变,伴随的PIK3CAE545K(12.90%)和预先存在的EGFRL858R(38%),但T790M突变丢失。奥希替尼耐药机制的异质性值得进一步研究以克服罕见的获得性耐药的新型或联合药物。

奥希替尼

  东亚从不吸烟者有表皮生长因子受体(发病率较高EGFR)突变相比,他们的北美/欧洲同行。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是针对EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床疗法。奥希替尼是第三代EGFR TKI,已被证明可有效抵抗T790M突变。但是,绝大多数患者在成功治疗后均会产生耐药性。

  许多研究已经报道,EGFRC797S突变是突变为第三代电阻的常见的机制EGFRTKI中,包括奥希替尼(AZD9291)。在这里,我们报告了韩国的两例罕见突变-EGFRC797G,L718Q-作为对奥希替尼获得性耐药的机制。

  一名53岁女性从不吸烟者于2013年10月被诊断出患有晚期肺腺癌。胸膜肿瘤标本在第21外显子上显示错义突变,该患者接受吉非替尼治疗一线治疗已有33个月。在继续使用吉非替尼的同时,患者接受了全脑照射以治疗多种脑转移瘤和软脑膜播种。检测到进行性疾病,新的肺活检发现T790M突变。该患者于2016年8月至2017年5月接受了10个月的奥希替尼治疗,直至疾病进展得到确认

  在系统性进展时,对肺活检标本进行了cancerSCAN [5],发现等位基因频率为7%的EGFRL718Q突变和等位基因频率为38%的既存EGFRL858R,但T790M突变丢失。还确定了等位基因频率为12.9%的伴随PIK3CAE545K。

  患者接受阿法替尼,阿法替尼是在具有L858R和L718Q突变的细胞系模型中最有效的EGFR抑制剂,在治疗4周后可诱导部分缓解。然而,她在治疗12周后表现出全身性进展。

  两名韩国患者,他们在使用第三代EGFR TKI奥西替尼进行癌症治疗后出现罕见的EGFR突变。

  在约有40%的T790MEGFR突变NSCLC患者中发现了EGFRC797S突变,这些患者对奥西替尼产生了获得性耐药。然而,新兴的临床数据显示,耐药机制中存在高度的克隆异质性,包括非EGFR驱动的突变。

  在情况1中,尽管变体等位基因的频率EGFR检测T790M预奥希替尼 CancerSCAN 以低速率(0.4%),将其同时在实时PCR检测。在难治性肿瘤中,可能以低等位基因频率出现因治疗而引起的驱动子突变。考虑到对奥希替尼的持久反应,EGFRT790M似乎是对吉非替尼耐药的最合理机制。

  在病例2中,据报道,肺标本的奥希替尼后CancerSCAN报告了超过EGFR的途径改变,显着的是PIK3CAE545K(12.90%)。

  所述的共现PIK3CA与突变EGFR像差被频繁报道的,以及在体外研究已经表明,PIK3CA癌基因是足以促进续磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导在EGFR与处理过的突变体的癌细胞EGFRTKI的。因此,具有PIK3CA致癌突变的癌症对EGFR抑制剂的反应减弱,表明这些突变是获得性耐药的机制。这种获得的耐药性可能导致阿法替尼在案例2中观察到的响应时间短。

  尽管EGFR突变仍然是主要的“突变驱动因素”,但越来越多的证据表明,对第三代EGFRTKIs的耐药机制复杂。Dactolisib是PI3K /哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂的双重靶标,已被证明可通过下调PI3K /间变性淋巴瘤激酶(ALK)/ mTOR磷酸化来有效抑制耐替非替尼的肿瘤生长。然而,在以厄洛替尼治疗的NSCLC患者中,MK-2206(PI3K / ALK / mTOR途径的AKT抑制剂)和厄洛替尼的II期临床试验显示,EGFR在12周时的实体瘤缓解率达9%,令人沮丧-突变组。

  我们的案例强调了基因组谱分析方法对检测与获得性靶向治疗耐药性罕见机制相关的改变的重要性。为了克服罕见的获得性耐药性,有必要进一步研究新型或联合用药。微信扫描下方二维码了解更多:

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