奥拉帕尼/利普卓完全阻断了增强的PARP活化

  背景:  

  三阴性乳腺癌(TNBC)表现出侵袭性临床行为,但由于缺乏特异性靶点,治疗选择有限。TNBC与brca缺陷型乳腺癌在临床和病理上有许多相似之处,聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是有效的,但单独使用PARP抑制剂在散发性TNBC患者中并没有表现出临床效果。辐射可诱导DNA双链断裂,磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路已被证实可调节稳态水平的同源重组。最近的一项临床前研究表明,PI3K抑制损害BRCA1/2的表达,并使brca熟练的TNBC对PARP抑制敏感。因此,我们评估了PARP抑制剂奥拉帕尼(利普卓)和PI3K抑制剂PI-103联合治疗brca熟练的TNBC细胞的放射线增敏效应,以及其潜在机制。 

奥拉帕尼,利普卓 

  方法:  

  MDA-MB-435S细胞分为单独照射(IR)、奥拉帕尼(利普卓)+IR、PI-103+IR和奥拉帕尼(利普卓)+PI-103+IR四个处理组。细胞在照射前暴露于药物2小时,通过克隆试验获得细胞存活曲线。采用免疫印迹法和免疫荧光法检测。采用异种移植和生物发光成像来评估体内的放射敏感性。  

  结果:  

  联合使用奥拉帕尼(利普卓)和PI-103增强辐射诱导MDA-MB-435S(增敏剂增强比[SER]0.05,1.7)和MDA-MB-231-BR(SER0.05,2.1)细胞死亡,显著降低异种移植瘤模型的肿瘤体积(P<0.001)。PI-103处理表现为持续的,表明DNA链断裂的修复延迟。PI-103单独增加了多聚(adp-核糖)和磷酸化的胞外信号调节激酶的水平,下调了BRCA1。  

  结论:  

  联合使用奥拉帕尼(利普卓)和PI-103增强辐射诱导的brca熟练MDA-MB-435S和MDA-MB-231-BR细胞和异种移植。TNBC患者具有较高的脑区复发和远处转移的发生率,放疗的目标是脑区控制和远处复发,如脑转移或其他少骨转移。靶向PI3K信号通路并抑制PARP可能是增强辐射对brca熟练的TNBC疗效的可行方法。  

  此外,基于PI3K控制DNADSB修复的发现,靶向PI3K信号通路是一种众所周知的增强辐射敏感性的策略。PI-103是I类PI3Ks/mTOR/DNA-PK的有效抑制剂。PI-103预处理可通过抑制PI3K信号通路和DNA-pk损伤DNA修复。如本研究所示,PI-103在MDA-MB-435S细胞中延迟DNA修复,并与RAD51和p-DNA-PK降低相关。在PI-103导致DNADSB修复受损的情况下,细胞可能更加依赖BER。因此,在本研究中,PI-103预处理导致了PAR水平的升高(即PARP活性的增加),这在其他研究中也可以看到。添加奥拉帕尼(利普卓)完全阻断了这种增强的PARP活化,PI-103与奥拉帕尼(利普卓)联合使用在体内和体外模型中均显示出增强的放疗效果。  

  众所周知,抑制PI3K信号通路可导致ERK通路的代偿性激活,结果还显示PI-103治疗后p-ERK升高。ERK异常高的活性通常被认为与癌细胞存活的进展有关,但是Ibrahim等人最近的研究显示了一个有趣的结果,PI3K的抑制通过提高ERK和使brca熟练的TNBC对PARP抑制敏感而降低BRCA1/2的表达。他们通过实时荧光定量PCR检测了几个brca熟练的TNBC细胞株(MDA-MB-468、MDA-MB-231、HCC1143和HCC70)经pan-PI3K抑制剂nfp-bkm120处理后的BRCA1/2mRNA水平,所有被测细胞株的BRCA1/2mRNA水平均出现下降。  

  抑制PI3K信号通路可诱导ERK的反馈上调,进而增加ERK相关转录因子ETS1的激活。ETS1是BRCA1/2表达的负调控因子,升高ETS1抑制BRCA1/2表达。因此,受损的HR使细胞对PARP抑制剂敏感。Ibrahim的研究也揭示了PI-103诱导PI3K通路的下调,p-ERK的上调,以及BRCA1水平的降低。此外,在转染BRCA1siRNA的MDA-MB-435Scells中,与奥拉帕尼(利普卓)相比,添加PI-103并没有进一步增强辐射诱导的细胞死亡,这支持了PI3K抑制通过BRCA下调导致HR损伤的假设。如何购买奥拉帕尼(利普卓)?详情请扫码咨询:

 

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