奥拉帕尼/奥拉帕利联合治疗吸烟相关的HNSCC是安全的

  无论HPV状态如何,有重度吸烟史的HNSCC患者预后都很差。本研究表明,对于局部晚期伴有高危吸烟相关肿瘤的HNSCC患者,口服PARPi的奥拉帕尼(奥拉帕利)可能联合标准护理西妥昔单抗和放疗。  

  parp至关重要的监管机构DNA损伤修复,调节细胞的复制和分化,和其他细胞过程,PARPis奥拉帕尼(奥拉帕利)等可能减弱核易位的表皮生长因子受体通常由DNA损害可能导致较低的核EGFR和DNAPK之间的相互作用,从而降低DNA修复c-NHEJ。在体外和体内,PARPis与EGFR抑制剂结合可协同增加HNSCC的细胞毒性。这些数据为推测吸烟相关的HNSCC具有快速修复辐射引起的单链和双链断裂的能力提供了科学依据;因此,parpi联合西妥昔单抗放疗可以改善HNSCC的预后。  

奥拉帕尼,奥拉帕利

  PARP-1抑制剂联合放疗的临床发展不如单一治疗策略先进。这些组合的安全性和耐受性目前正在几个临床一期试验中进行测试。据我们所知,这是首次在有严重吸烟史和EGFR表达的局部进展性HNSCC中,在西妥昔单抗放疗中加入PARPi的临床试验。我们相信,我们的研究结果值得进一步考虑II/III期临床试验设计。对于不适合使用顺铂的患者,或者作为一种超越顺铂放疗方案的方法,我们设想II-III期的其他选择,可能也会考虑将放疗和奥拉帕尼(奥拉帕利)与替代药物结合使用。在这方面,DNA损伤修复抑制剂和辐射的基础可以在抗pd-1或PD-L1等其他生物或免疫学药物的背景下探索。  

  在我们使用ti-crm方法的试验中,MTD基于一个只考虑dlt的数学模型。RP2D考虑了所有公布的将PARPis与替代药物如顺铂或放疗联合使用的信息。这里我们宣布MTD为50mg,RP2D与西妥昔单抗和放疗联合使用时为25mg,比之前奥拉帕尼(奥拉帕利)单药治疗试验中描述的剂量低得多。有趣的是,这与临床前数据一致,这些数据表明奥拉帕尼(奥拉帕利)在体外对HNSCC的放射敏感性比单药治疗要低得多。在治疗方案(西妥昔单抗-放射治疗)中,通常伴有严重的急性毒性,包括皮炎和粘膜炎,我们有时很难确定有多少毒性是由奥拉帕尼(奥拉帕利)引起的。然而,似乎增加的粘膜炎和皮炎率增加主要是在每天两次剂量超过25毫克时观察到的,62%的患者出现3级粘膜炎,1例患者出现4级粘膜炎;皮炎发生率包括31%的3级反应和1级4级反应,在治疗14天后出现颈部前皮肤轻微出血。  

  混杂毒性评估是在I期试验中使用西妥昔单抗。可能是增加西妥昔单抗(皮炎的一个潜在原因)作为顺铂的替代品,导致了在较高剂量奥拉帕尼(奥拉帕利)时观察到的皮肤毒性增加;然而,在25毫克,每天两次的水平,严重程度降低了。重要的是要指出,所有可分析的病人在放射治疗后都如预期的那样得到了适当的愈合。HNSCC两个患者死亡原因与活跃,其中一个似乎是由于心肺骤停的疑似粘液栓6个月治疗后的病人(病人#250毫克每天奥拉帕尼(奥拉帕利)级别)和一个据说抽血(病人#5大BOT/咽壁参与50毫克口服每天奥拉帕尼(奥拉帕利)级别)。家人拒绝进行尸检以确定确切的死因。这说明了在放疗和新疗法的一期临床试验中,局部晚期疾病患者在开始治疗后的60-90天的窗口期内,在急性副作用消失后仔细跟踪的重要性。  

  临床前,PARPi和奥拉帕尼(奥拉帕利)的放射增敏程度也被证明依赖于细胞的同源重组状态。我们进一步证明,奥拉帕尼(奥拉帕利)的放射敏感性远远低于单药活性所需的剂量。我们的探索性分析发现MYC在无反应者中扩增。MYC被认为是PARPis合成致死性基因伴侣的候选基因。其过表达加速了DNA复制应激,积累DNADSBs,并与对PARP1is的合成致死率相关。尽管这是一个有吸引力和合理的目标,但重要的是要强调分析能力不足,需要在更大规模的试验中得到证实。  

  我们推测PARPis也将是一种新的合成致命的治疗方法,用于隐匿活化突变和过表达基因的HNSCC。在我们的突变分析中,10例患者中最常见的突变基因为TP53、EBB4、MSH3、Rad51。其中一些已被报道为PARP相互作用的合成致死率基因伙伴的候选基因。有趣的是,3例复发患者中有2例有KMT2A突变。KMT2A是一种混合血统白血病(MLL)的转录共激活因子,也称为组胺-赖氨酸n-甲基转移酶2A。据报道,白血病驱动的具有显性反激活能力的KMT2A融合精通DNA损伤修复,对PARP抑制不敏感。这表明KMT2A信号通路可能是局部进展期头颈癌的潜在治疗靶点。然而,这些数据受到本分析中样本量小和T170illumina面板的限制,该面板没有捕捉到其他癌症类型中奥拉帕尼(奥拉帕利)敏感标记的融合,或其他基因改变的大量缺失。因此,这些数据仅作为相关性,保留假设生成。  

  我们得出的任何关于疗效的结论都是有限的,因为我们的样本量小,而且这不是一个随机对照试验。尽管是一项小型研究,但该试验的总体生存率值得评论。根据多项研究,在有大量吸烟史的HNSCC中,预期2年的OS率约为60%。我们的一组异质性肿瘤类型的小型研究中,2年OS率为72%。我们认为,这种组合值得在II期进一步研究,作为以顺铂为基础的方案的替代品,在顺铂为主的方案中,3年PFS在T3-4初级阶段的重度吸烟者中低于45%。感兴趣的几种目前正在进行第一阶段试验调查周刊顺铂结合奥拉帕尼(奥拉帕利)鉴于每周3天在放射治疗局部晚期HNSCC以及研究评估奥拉帕尼(奥拉帕利)单独与辐射的影响在局部晚期头颈部癌症患者重点是HPV−喉和口咽癌,我们正在等待他们的评估急性毒性。  

  更新的方法表明,这一不良预后的患者人群选择性攻击DNA损伤修复途径。虽然西妥昔单抗、奥拉帕尼(奥拉帕利)和放疗的联合用药在每天两次口服25毫克范围内似乎相当有效和安全,但我们仍在继续寻找增强免疫调节抗癌方法的方法,以进一步降低急性毒性,同时改善疗效。为此,最近批准检查点抑制剂在先进的头部和颈部癌症,考虑相结合的DNA损伤修复与immune-enabling抑制剂药物和辐射是在本地高级设置中站稳脚跟并可能提供进一步减少急性和慢性毒性与传统化疗或anti-EGFR策略。最近的临床前研究表明,PARPi和抗pd-l1在同基因小鼠模型中具有协同作用。机制上,PARPi增强了PARPi介导的PD-L1上调,并阻断了PD-L1对t细胞杀伤的敏感性。  

  最后,重要的是要注意几乎所有进展的病人在放射治疗期间继续吸烟。这与RTOG0129和RTOG9003的联合分析相一致。长期以来已有文献证明,与戒烟者相比,在放疗期间吸烟可降低头颈部癌症患者的有效率和2-5年生存率。几种可能的解释已经提出为什么在辐射期间主动吸烟可能降低治疗效果。在患者和动物模型中已经报道了持续吸烟导致组织缺氧加重。据报道,暴露在吸烟环境下也能增强对DNA损伤引起的细胞死亡的抵抗力。其他机制,包括尼古丁与MAPK和akt等存活途径的相互作用,也被认为可以随着辐射对活跃吸烟者的细胞毒性作用而降低(49-51)。  

  综上所述,我们证明奥拉帕尼(奥拉帕利)联合西妥昔单抗和放射治疗吸烟相关的HNSCC是安全的。它显示出有希望的活动迹象,值得进一步调查。详情请扫码咨询:

 

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