利普卓/奥拉帕尼靶向药多少钱

  在这项研究中,我们确定FOXM1是响应奥拉帕尼的适应性细胞通路的一个组成部分。奥拉帕尼诱导FOXM1的表达并激活FOXM1通路,其表现为FOXM1的核定位增强以及与靶基因的结合增强。通过RNAi或硫代链霉素的化学抑制破坏FOXM1通路,可降低FOXM1的表达水平,并使癌细胞对奥拉帕尼和卡铂敏感。此外,硫strepton降低了HR通路中涉及的DNA修复基因的水平,并诱导卵巢癌细胞中的“BRCAness”,从而使抗rucaparib的乳腺癌细胞对rucaparib重新敏感。在本文的准备,Tassi及其同事的一项研究,报道,FOXM1表达与化疗耐药密切相关,和FOXM1击倒增强化疗药物的细胞毒性作用包括奥拉帕尼nonserous上皮癌细胞,这与本文中描述我们的观察是一致的。  

奥拉帕尼

  既往研究表明,FOXM1调控表柔比星治疗后BRIP1的表达和DNA损伤修复通路。此外,有报道称,在FOXM1被RNAi去除后,癌细胞中出现了自发增加的hr2ax病灶。与这些结果相一致的是,我们的研究提供了额外的支持证据,即FOXM1敲除和硫代strepton处理增加了ow2ax水平,增强了DNA损伤,以及在奥拉帕尼存在的情况下PARP1对受损DNA的陷套。奥拉帕尼已被证明能产生中等水平的PARP诱捕。  

  硫strepton和奥拉帕尼治疗中PARP诱捕量的增加可能是由于硫strepton诱导的DNA损伤增加,导致DNA修复机制的补充到损伤部位,包括负责碱基切除修复(BER)的PARP1。由于RNAi或thiostrepton的作用,造成了明显的病灶增加,这表明FOXM1在调节DNA修复基因和维持DNA修复功效方面发挥了重要作用。因此,FOXM1被描述为“DNA损伤反应的新兴主调节因子”。因此,我们的研究结果表明FOXM1是由奥拉帕尼诱导的,其表达增强调节了细胞对DNA损伤信号的适应性反应,这为靶向FOXM1通路克服对奥拉帕尼和卡铂的抗性提供了重要的生物学基础。  

  值得注意的是,之前的研究也表明FOXM1可以被dna损伤剂稳定,如电离辐射、依托泊苷和紫外线。他们报道FOXM1调节BRCA2和XRCC1。此外,Monteiro及其同事报道FOXM1是HR通路所必需的,但对NHEJ是不可或缺的。最后,Zhang和同事报道了FOXM1调节RAD51的表达。与这些结果一致的是,我们观察到FOXM1在奥拉帕尼作用下对BRCA1、RAD51、FANCF、RAD51D和FANCD2等DNA修复基因的占用。此外,硫代strepton对FOXM1的抑制降低了BRCA1、BRCA2等DNA修复基因的表达,从而干扰了FOXM1介导的适应性反应。  

  考虑到对化疗的适应性反应提供了对化疗的短暂耐药,并可能促进最终获得与化疗耐药相关的更稳定的性状,我们的研究为了解FOXM1通路在对奥拉帕尼的适应性反应中的潜在作用提供了重要的视角。我们的研究还表明,硫代链霉素可能被用作一种化疗药物来扰乱FOXM1通路,并增强对奥拉帕尼和卡铂的敏感性。虽然硫strepton最初是从azureus链霉菌中分离出来并作为局部抗生素使用,但由于其溶解性和生物利用度低,目前在人类中的应用受到限制。然而,最近的研究表明,胶束配方的硫strepton在异种移植瘤模型中具有更好的溶解性和药效学作用。  

  此外,一些研究已经测试了硫strepton在其他癌症的异种移植模型中的体内疗效,包括卵巢癌、白血病和喉鳞状细胞癌。除硫strepton外,siomycinA是另一种从链霉菌sioyanesis中分离出来的环状寡肽,对FOXM1的转录活性和表达具有抑制作用。最后,另一种抑制剂FDI-6是一种小分子的FOXM1抑制剂,它可以阻断FOXM1与DNA的结合。尽管需要FDI-6的微摩尔浓度来抑制FOXM1,但该化合物的进一步开发可能会产生能够有效靶向FOXM1并增强对现有化疗药物(如奥拉帕尼和卡铂)敏感性的治疗方法。  

  我们的研究表明,FOXM1在对PARP抑制剂的适应性反应中发挥了重要作用。FOXM1的表达水平与奥拉帕尼敏感性呈负相关,而FOXM1的下调会使卵巢癌细胞对奥拉帕尼敏感,并减少能够产生集落的存活细胞的数量。FOXM1抑制剂thiostrepton通过下调同源重组修复基因,诱导“BRCAness”,增加细胞凋亡,增强奥拉帕尼和卡铂在卵巢癌细胞中的治疗作用。此外,硫代strepton治疗通过下调抗药乳腺癌细胞中的FOXM1和稳定突变体BRCA1,克服了对rucaparib的抗性。抑制FOXM1是克服PARP抑制剂耐药的一种有效策略,阻断FOXM1介导的适应途径可能对PARP抑制剂产生更好的治疗效果。奥拉帕尼靶向药多少钱?详情请扫码咨询:

 

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