奥希替尼(AZD9291)与PD-L1表达相关

  奥希替尼(AZD9291)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),已被批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC患者中,EGFR突变可能与程序性死亡配体1(PD-L1)的高水平表达有关。在这里,我们显示了奥希替尼降低了人EGFR突变型NSCLC细胞中PD-L1的表达。

奥希替尼

  奥希替尼(125 nmol / L)在NCI-H1975和HCC827细胞中均显着抑制PD-L1 mRNA表达。用N-连接的糖基化抑制剂衣霉素进行的预处理,奥西替尼明显降低了新的PD-L1蛋白的产生,这可能是由于mRNA的降低。在分别用放线菌素D和环己酰亚胺阻断转录和翻译过程后,奥希替尼继续降低PD-L1的表达,表明奥希替尼可能会在翻译后水平降解PD-L1,这已通过环己酮追逐试验得到证实,表明在NCI-H1975和HCC827细胞中,奥希替尼(125 nmol / L)将PD-L1的半衰期分别从约17.8 h和13.8 h分别降至8.6 h和4.6 h。

  用蛋白酶体抑制剂(MG-132或硼替佐米)进行预处理可以阻止奥希替尼诱导的PD-L1降解,但自噬抑制剂(氯喹)却不能。此外,LiCl对GSK3β的抑制作用可防止奥希替尼诱导的PD-L1降解。结果表明,奥希替尼降低PD-L1 mRNA表达并诱导其蛋白降解,这表明奥希替尼可能重新激活EGFR突变的NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。

  奥希替尼是第三代EGFR-TKI,已被批准用于治疗EGFR T790M突变型NSCLC患者。与二线标准化疗相比,奥希替尼对一线EGFR TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者表现出更好的无进展生存期和安全性资料。此外,与化学疗法相比,反应的持续时间,客观反应率和疾病控制率也取得了显着改善。此外,正在进行中的奥希替尼与吉非替尼和厄洛替尼相比作为EGFR突变NSCLC患者一线治疗的安全性和有效性的III期研究。

  临床研究表明,高水平的PD-L1的表达在EGFR突变的NSCLC患者中有可能。PD-L1可以位于免疫细胞的表面上,以及肿瘤细胞和相互作用与T细胞受体PD-1到帮助肿瘤上逃避免疫破坏。在这里,我们首次证明了由奥希替尼抑制EGFR活性不仅降低了PD驱动的NSCLC细胞中PD-L1 mRNA的表达,而且还通过蛋白酶体途径引起了PD-L1的降解。

  先前的研究表明,几种转录因子可以调节PD-L1的表达。Casey等人报道MYC直接调节人肿瘤和小鼠肿瘤细胞中PD-L1 mRNA的表达。尽管奥希替尼显着降低了MYC表达,但敲除MYC并不能降低NCI-H1975和HCC827细胞中PD-L1 mRNA和蛋白表达(数据未显示),这与另一项研究一致。此外,p65参与了吉非替尼诱导的EGFR驱动的NSCLC细胞中PD-L1 mRNA表达的降低,这与p65信号抑制剂所支持的奥希替尼的作用不一致(数据未显示)。

  此外,据报道,信号转导和转录激活因子3(STAT3)可以调节EGFR突变的和ALK阳性NSCLC19中的PD-L1表达。然而,我们证明了奥希替尼可以抑制HCC827细胞中的STAT3信号传导,但不能显着地抑制NCI-H1975细胞中的STAT3信号传导(数据未显示),这表明STAT3并不是奥希替尼触发的PD-L1下调的关键转录因子mRNA表达。尽管我们表明奥希替尼确实降低了PD-L1的mRNA水平,但该过程中涉及的转录因子仍需要进一步研究。

  总而言之,我们证明了通过奥希替尼的EGFR灭活可通过EGFR突变型NSCLC细胞中的两种机制降低PD-L1。具体而言,奥希替尼引起PD-L1 mRNA表达的显着下调并诱导PD-L1的蛋白酶体降解。然而,在肿瘤微环境中奥希替尼调节的PD-L1减少的功能需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多:

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