贫血患者在免疫抑制治疗中加入艾曲波帕/艾曲泊帕

  免疫介导的造血干细胞破坏涉及再生障碍性贫血(AA)的病理生理。在这种情况下,使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢霉素的免疫抑制疗法(IST)是成功的。 艾曲波帕(艾曲泊帕)可能通过增加骨髓祖细胞而在难治性AA中具有活性.II期试验最初旨在评估新诊断的严重AA中的标准IST,后来修改为添加艾曲波帕以同时解决免疫破坏和干细胞耗竭问题。主要结局为3个月和6个月时的总缓解率(ORR)。38例患者入选。 17例(45%)仅接受了免疫抑制治疗,而21例(55%)接受了额外的艾曲波帕。 ORR为74%。接受IST + 艾曲波帕的患者具有相似的ORR(76%vs 71%,p=0.72),完全缓解率和中位反应时间(84 vs. 57天,p= 0.30) ),与仅接受IST的人相比。 IST组的2年总生存率是91%,而IST+艾曲波帕的是82%(p = 0.82)。加入艾曲波帕后未发现累积毒性。

艾曲波帕

  获得性再生障碍性贫血(AA)是一种潜在的致命性骨髓(BM)衰竭综合征,其特征是造血干细胞(HSC)和祖细胞缺乏,并伴有不同程度的血细胞减少和骨髓间隙的脂肪浸润。潜在的机制包括免疫介导的攻击,端粒缺陷2和固有的HSC间隔不足。这些事件可以单独发生也可以共同发生,主要涉及效应T细胞。

  历史治疗包括使用大剂量化学疗法和同种异体干细胞移植(SCT)以及淋巴毒性免疫抑制疗法(IST)。与单独使用任何一种药物和对兔ATG5相比,马抗胸腺细胞球蛋白(hATG)与环孢菌素(CsA)的结合产生60-80%的应答率,并改善了总生存期(OS)。随后,与单独使用类固醇的hATG相比,在类固醇和hATG中添加CsA导致3个月时的总体缓解率(ORR)显着提高(65%vs. 39%),而没有生存率差异。这些结果可能会受到阻碍早期感染死亡率8。 IST早期使用粒细胞集落刺激因子(GCSF)可将早期死亡率降至8%,ORR为82%,完全缓解(CR)为43%9。约30%的患者仍对常规IST5,10无效。这种难治性可能说明自身免疫性T细胞的消融不完全或存在持续免疫攻击时HSC的大量消耗。因此,与HSC受体结合并增加祖细胞数量的药物可能特别有益。

  血小板生成素(TPO)通过c-mpl与巨核细胞的结合来调节血小板的产生,成熟和释放。 C-mpl在HSC和祖细胞中表达,并在鼠类研究中添加重组TPO扩增的原始HSC13。 艾曲波帕(E-PAG)是一种口服合成的小分子非竞争性TPO激动剂14,最初获得了美国食品药品管理局(FDA)的批准,可用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜。15已证明E-PAG具有单药活性在40%至45%的IST16难治性AA患者中,至少有一个家族具有这种优势,因此在这种情况下获得了FDA的批准。

  我们在此报告了一项II期试验的结果,该试验评估了新诊断为严重AA的患者中hATG,CsA,类固醇和GCSF联合或不联合E-PAG的组合。基于E-PAG的组合可提高应答率并加快细胞计数恢复,同时停止免疫介导的HSC消耗。这是在MD安德森癌症中心进行的一项开放性,前瞻性II期临床试验。它最初旨在评估严重AA中的hATG,甲基泼尼松龙,CsA和GCSF的组合。前17名患者仅接受IST + GCSF。在取得了令人鼓舞的结果并批准了E-PAG用于难治性AA中后,该协议进行了修改,将E-PAG添加到IST+GCSF中。该研究未获资助,所有患者均开了商业E-PAG处方;

  因此,相对于IST+GCSF的启动时间和可获得性取决于药物的财务许可。该研究得到机构审查委员会的批准,并根据《赫尔辛基宣言》进行。所有患者均提供书面知情同意书。所有年龄的新诊断为严重AA的患者均符合条件。严重AA的定义是BM细胞<30%,并且至少以下两项:绝对中性粒细胞计数(ANC)<0-5×109 / l,输血前血小板计数<20×109 / 或输血前网织红细胞计数<20×109 / l。患者未接受过治疗或曾接受过生长因子(不包括E-PAG)治疗。其他入选标准包括足够的肝肾功能,ECOG表现状态≤2。患有任何无法控制的疾病的患者以及对任何成分药物过敏的患者。现在艾曲波帕在哪里购买?更多详情可咨询下方微信。

 

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