肿瘤代谢与索拉非尼/索拉菲尼耐药的关系

  葡萄糖代谢和替代能源的代谢转换  

  代谢过程显示出一致的预后模式,并与临床使用药物的敏感性相关。常见的糖酵解抑制剂2-deoxy-d-glucose能明显抑制索拉非尼(索拉菲尼)耐药细胞的生长。索拉非尼(索拉菲尼)的反应也增强了葡萄糖摄取和乳酸盐输出。在HCC患者或索拉非尼(索拉菲尼)耐药的HCC细胞系中,PFKFB3、HK2和PKM2等关键的糖酵解酶已被证实过表达,以增加糖酵解通量和增强糖酵解。这些酶显示出与索拉非尼(索拉菲尼)的协同作用。此外,低氧环境下的糖酵解高度依赖于HIF家族,特别是在侵袭性HCC中。有趣的是,这些代谢酶甚至可以直接与HIF-1的转录水平结合,或与HIF-1的转录水平形成正反馈回路。通过特异性分子或靶向糖酵解的关键酶抑制糖酵解是降低SIH条件下索拉非尼(索拉菲尼)耐药的有效策略。  

  糖代谢的代谢切换可能在CSCs中更为明显。通过优先表达某些葡萄糖转运体,肝脏CSCs的葡萄糖摄取显著增加,抑制这些转运体可增加体内对索拉非尼(索拉菲尼)的敏感性。AMPK是一种有利于氧化磷酸化(OXPHOS)的低能量传感器,在索拉非尼(索拉菲尼)耐药的干细胞样HCC细胞中检测到总磷酸化AMPK水平较低,通过调节HIF-1的细胞内水平促进了干细胞相关基因的表达。这表明肝csc高度依赖糖酵解,但我们不能排除OPXHOS在stemness调节中的潜在作用。线粒体自噬已被证实可调节肝CSCs的stemness。  

  它在调节索拉非尼(索拉菲尼)在HCC中的敏感性方面具有双重功能。轻度的线粒体自噬通过降解索拉非尼(索拉菲尼)损伤的线粒体介导耐药性,而过量的线粒体自噬加重了索拉非尼(索拉菲尼)诱导的细胞凋亡。线粒体功能和OXPHOS共同参与调控csc介导的索拉非尼(索拉菲尼)耐药。SIRT1/MRPS5轴连接茎干特性和OXPHOS调控。此外,缺氧时从OXPHOS到糖酵解的转换取决于MRPS5蛋白的乙酰化状态,这代表了肝脏CSCs的代谢可塑性。总之,能量依赖是肝脏CSCs的一个显著特征,其特征是糖酵解依赖和持续的OXPHOS。 

索拉非尼,索拉菲尼

  考虑到CSCs中更多的葡萄糖流向糖酵解途径,肝脏CSCs可能有替代能源来完成krebs循环(TCA循环)和燃料OXPHOS。在ctnnb1突变的HCC肿瘤发生过程中,我们观察到脂肪酸成瘾和脂肪酸氧化增强(FAO),NANOG可以激活脂肪酸,支持CSCs的自我更新能力和索拉非尼(索拉菲尼)对抗性。在缺氧状态下,谷氨酸氧化成为肝癌细胞OXPHOS的主要能量来源。总的来说,这些发现揭示了肝脏CSCs能量代谢的可塑性及其对索拉非尼(索拉菲尼)耐药的贡献。NANOG、MYC和CTNNB1是在HCC中调控肿瘤stemness、能量代谢和索拉非尼(索拉菲尼)耐药的关键基因。    

  乳酸是糖酵解的主要副产物  

  研究表明,肿瘤细胞可以通过多种途径利用TME中的乳酸对靶向药物存活。在CAFs和肿瘤细胞之间发现了乳酸穿梭,这有助于肿瘤细胞清除过量的乳酸。此外,积累的乳酸可作为信号分子,直接刺激CAFs分泌生长因子和细胞因子,被肿瘤细胞利用,建立对靶向药物的适应性耐药。类似的现象也可能发生在索拉非尼(索拉菲尼)耐药HCC中,但目前尚无相关数据阐明这种可能性。  

  在体内中,肿瘤内的缺氧区和常氧区由于与血管的相对接近而被确认。令人惊讶的是,这两个区域通过葡萄糖和乳酸转运体或代谢酶的不同表达模式,以依赖于HIF-1-a-的方式来穿梭乳酸,从而形成代谢共生关系。这一现象与肿瘤细胞保持高比率的糖酵解和OXPHOS相一致,而糖酵解依赖只发生在缺氧的肿瘤核心。最重要的是,乳酸或其他物质在索拉非尼(索拉菲尼)耐药的形成过程中具有比代谢物更多样化的功能。  

  索拉非尼(索拉菲尼)诱导的氧化应激和活性氧(ROS)的控制  

  至于HCC细胞依赖氧化应激反应来获得生长优势和索拉非尼(索拉菲尼)敏感性,索拉非尼(索拉菲尼)本身通过靶向线粒体电子传递链复合物和ATP合成酶对HCC中ROS的产生产生积极影响。同时,使用丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂二氯乙酸(DCA),逆转了高糖酵素依赖性肝癌细胞对索拉非尼(索拉菲尼)的耐药性。然而,这种逆转并不归因于糖酵解的抑制或ERK信号的额外抑制,而是增强了ROS的产生和ROS诱导的细胞凋亡。因此,ROS控制在HCC索拉非尼(索拉菲尼)耐药的形成中起着至关重要的作用。  

  谷胱甘肽(GSH)的合成在ROS控制中起着重要作用。catenin和c-Myc被证明是gsh依赖性stemness维持和索拉非尼(索拉菲尼)耐药的关键蛋白。相反,谷氨酰胺合成酶(GS)介导的谷氨酰胺分解降低有助于增强HCC中索拉非尼(索拉菲尼)的敏感性。发生EMT的肿瘤细胞获得转移潜能并逃脱anoikis,这是一种由ECM脱离引起的ATP缺乏引起的细胞死亡程序。此外,一项研究评估的相关性间质状态得分由几个组和药物基因签名AUC,确认治疗抵抗的间叶细胞状态的贡献是高度依赖GPX4,谷胱甘肽过氧化物酶,对脂质过氧化和ferroptosis行动,一种氧化坏死。  

  包括索拉非尼(索拉菲尼)在内的多种化合物均可引起铁作用。p62/Keap1/NRF2通路的激活可通过直接调节肝癌中亚铁(Fe2+)代谢基因来保护索拉非尼(索拉菲尼)诱导的铁转运。NRF2是氧化还原稳态的主调节因子,介导抗氧化剂MTIG、TXNRD1、MTHFD1L和NADPH的过表达和激活,这些抗氧化剂均被证实可克服索拉非尼(索拉菲尼)诱导的氧化应激。在这种情况下,抗氧化剂通过支持HCC中ATP的高消耗来介导emt诱导的索拉非尼(索拉菲尼)耐药。FGF19/FGFR4轴最近成为治疗HCC的一个有前景的靶点。有报道称,FGF19/FGFR4抑制索拉非尼(索拉菲尼)诱导的ROS生成和凋亡,并且是NRF2的上游。但是需要更多的研究来证明FGF19/FGFR4在nrf2介导的抗铁蛋白作用中的潜在作用。总之,ROS介导的损伤增强了索拉非尼(索拉菲尼)的抗肿瘤作用,ROS控制在细胞状态调节和索拉非尼(索拉菲尼)耐药中起关键作用。    

  索拉非尼(索拉菲尼)耐药的HCC细胞表现为构成性的mTOR通路激活  

  mTORC1/RPS6控制整体生物合成,并被发现与HCC对索拉非尼(索拉菲尼)的反应相关。例如,褪黑素促进HIF-1-inhibitor的翻译,褪黑素已被发现抑制mtorc1介导的HIF-1-inhibitor的合成,并提高肝癌细胞系索拉非尼(索拉菲尼)的敏感性。mTORC1还上调了酶的表达和磷酸戊糖途径(PPP)的葡萄糖通量,这是一个平行的糖酵解代谢途径。PPP为许多生物合成途径产生前体以支持肿瘤生长。低表达的G6PD,第一和率限制酶的PPP,与索拉非尼(索拉菲尼)获益显著相关的患者。此外,HCC中PTEN的常见下调归因于G6PD表达水平的升高。  

  PPP的另一个重要作用是产生NADPH作为脂肪酸和脂类合成的底物。在PDX模型中,在停止抗血管生成治疗(包括索拉非尼(索拉菲尼))后,观察到代谢向脂质合成的转变。抑制脂肪酸合酶(FASN)可阻断脂质合成,恢复索拉非尼(索拉菲尼)的抗肿瘤作用。ACC1中两个AMPK磷酸化位点的突变增强了denovolipogenesis(DNL),抑制ACC1可以提高索拉非尼(索拉菲尼)在大鼠模型中的疗效。一项研究显示,索拉非尼(索拉菲尼)耐药HCC细胞系中SCD1上调,其表达预测了索拉非尼(索拉菲尼)在患者中的临床益处。将SCD1酶促产物之一的外源性油酸加入HCC细胞,挽救了SCD抑制剂对索拉非尼(索拉菲尼)致敏的作用。PPP的另一个产物是用于核苷酸合成的5-phophate核糖,但其在索拉非尼(索拉菲尼)耐药中的作用尚未被研究。总的来说,增强的NAPPDH、蛋白质和脂质合成对于满足支持索拉非尼(索拉菲尼)反应下细胞生长的生物量需求至关重要。详情请扫码咨询:

 

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