对于提高依鲁替尼/亿珂与利妥昔单抗耐受性情况

  我们的研究表明,依鲁替尼(亿珂)与基于HD-MTX的化疗的序贯组合在我们的单中心1期临床试验中具有可接受的毒性。 15名患者中有11名在完成4个疗程的依鲁替尼/ HD-MTX / 利妥昔单抗联合治疗后继续进行依鲁替尼的治疗,我们未观察到任何DLT,治疗相关的死亡或曲霉病。对于以后的研究,我们建议使用840 mg剂量的依鲁替尼,因为在此剂量水平上获得的CSF药物浓度始终高于诱导体外细胞死亡所需的50%抑制浓度。

依鲁替尼

  当前方案的耐受性(4项4级事件,29项3级事件)与依鲁替尼与剂量调整的替莫唑胺,依托泊苷,脂质体阿霉素,地塞米松和利妥昔单抗联合使用所报告的相当大的毒性形成对比。我们不能排除我们的患者更健康或更不用重治疗的可能性,这可能有助于提高依鲁替尼HD-MTX和利妥昔单抗的耐受性。但是,这似乎不太可能,因为我们试验中的许多患者已经接受了强化的既往治疗,并且具有侵袭性疾病,仅短暂复发自接受一线治疗以来的无间隔时间。

  依鲁替尼HD-MTX /利妥昔单抗联合方案显示出有希望的抗肿瘤活性,但在解释这些结果时有一些警告,包括总体研究规模小,1b期设计,排除每天接受> 8mg地塞米松的患者以及异源性包含PCNSL和SCNSL的患者人群。考虑到非随机设计,我们也无法确定依鲁替尼的添加在多大程度上增加了大剂量MTX的活性。

  乍一看,在我们的队列研究中,挽救HD-MTX加上依鲁替尼和利妥昔单抗的应答率似乎与在复发的PCNSL中挽救HD-MTX的应答率相似。但是,已回顾性地获得了基于MTX的化学疗法的响应率,并且在这些回顾性研究中,首次复发的中位时间较长表明,与我们的患者相比,MTX响应性疾病的患者有所增加21目前的研究。

  与我们先前对单药依鲁替尼的研究相比,依鲁替尼HD-MTX /利妥昔单抗联合治疗对r/r PCNSL的放射学反应更高(89%比77%),而联合治疗的PFS更长。但是,这一发现将需要更长的随访时间,因为在对依鲁替尼HD-MTX /利妥昔单抗联合治疗产生反应后,本研究中的15位患者中有5位接受了大剂量化学疗法的自体干细胞抢救。最后,我们观察到了CR,即使在肿瘤患者中,由于远端BCR通路成员CARD11或TNFAIP3发生突变,预计对单药依鲁替尼的反应也较差。因此,似乎有必要对基于依鲁替尼的联合治疗方案进行进一步评估。最近,利妥昔单抗在PCNSL中的作用已受到质疑。

  在HOVON 105 / ALLG NHL 24第3期研究中,22包括200名新诊断为PCNSL的患者,在基于MTX的多化学治疗方案中添加利妥昔单抗未显示出明显的获益临床结果参数。值得注意的是,在本研究中,接受利妥昔单抗治疗的9位患者中有5位(56%)患有CR,而未接受利妥昔单抗的6位患者中只有2位(33%)有CR。

  最后,我们的探索性生物标志物分析表明,通过办公室腰椎穿刺获得的CSF液体活检,并经过美国食品和药物管理局授权的下一代测序测定法进行了检查,可能有助于监测疾病负担并评估CNSL的治疗反应。尽管我们研究中并非所有患者都参与了该探索性生物标志物分析,但我们的初步数据表明,即使常规技术无法检测到脑脊液受累,MRI / CSF患者中仍有相当一部分在脑脊液中具有肿瘤DNA。需要更长的随访和更大的研究来扩展和验证这些观察结果及其对我们对获得性耐药性的理解的影响,这是目前治疗脑肿瘤的主要障碍。现在依鲁替尼也算是非常不错的用药,更多详情可咨询下方微信。

 

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