依鲁替尼/伊布替尼耐药在慢性淋巴细胞白血病中的作用

  依鲁替尼(伊布替尼)是第一种在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中显示疗效的BTK抑制剂,也是第一种对患者产生耐药性的BTK抑制剂。在约80%的对依鲁替尼具有耐药性的CLL患者中发现了BTK和PLCG2突变,但尚不清楚这些突变是否仅与疾病复发有关或直接导致疾病复发尚不清楚和依鲁替尼的独特性质使确定性尝试复杂化得出结论:回顾了BTK / PLCG2突变是依鲁替尼耐药性疾病的乘客还是驾驶员。

依鲁替尼

  总结了驱动耐药性的突变特征,并讨论了BTK / PLCG2突变是否具有这些特征。这些特征包括(1)在多位获得性耐药的患者中进行鉴定,(2)体外耐药性验证,(3)彼此互斥,(4)随时间推移使用药物的频率不断增加以及(5)高虽然BTK / PLCG2突变具有提示其可以驱动依鲁替尼耐药的特征,但直到对该突变的特异性抑制显示可导致依鲁替尼耐药的CLL消退之前,这一结论仍未得到正式证实。

  数据表明某些患者确实存在其他耐药机制。依鲁替尼是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗非常有效。即使在具有高风险特征的患者中,总体缓解率约为70-90%。与奥法单抗和苯丁酸氮芥相比,在复发/难治性和一线治疗中,依鲁替尼分别显着延长了3期试验的总体生存期。据推测其出色的功效源于其通过B细胞受体(BCR)信号传导途径抑制信号传导的能力,该途径被认为对CLL细胞的增殖和存活至关重要。依鲁替尼确实存在,特别是在具有高风险疾病生物学和严重治疗疾病的患者中。

  在大约80%的患者中,耐药性的发展与BTK本身以及磷脂酶Cγ2的突变有关。这些BTK突变被认为是依鲁替尼耐药性疾病的诱因,因为它们会影响依鲁替尼共价结合的BTK中的残基,即使在存在依鲁替尼的情况下,也允许体外通过BCR信号传导途径继续进行信号传导。但是,生化证据表明特定的BTK突变使蛋白在体外具有耐药性,并不一定证明该突变是依鲁替尼耐药性和疾病进展的体内临床表型的原因。假设单个患者的这种突变可能是与复发相关的旁观者,复发的唯一和驱动原因,或者是引起复发的多种同时发生机制之一。在这些可能的解释之间进行区分非常重要,因为针对突变BTK或PLCG2的抑制剂的假定功效在每种情况下都会有所不同。

  在本综述中,我们研究了在依鲁替尼治疗期间发生BTK和PLCG2突变对于CLL复发的患者是否必要和充分的证据。据报道,约三年的随访中,依鲁替尼停药的发生率在28-51%之间。在各学术医学中心对数百名接受依鲁替尼治疗的患者进行的分析确定了停用依鲁替尼的三个主要原因。首先,很大一部分患者因疾病进展以外的其他原因而停用依鲁替尼。这些原因包括不良事件和药物耐受不良(例如,感染,心房颤动和胃肠道副作用)。年龄是该类别停药的重要危险因素,而这类停药更常见于患者接受依鲁替尼的最初几年。

  因此,可归因于疾病进展以外原因的中断事件的比例因患者人群和随访时间的长短而异,在OSU随访3.4年后发生频率从48%到63在MD安德森进行了3.2年的随访后的百分比,在进行了1.4年的随访的多中心回顾性研究中达到了75%。尚未对该人群中的BTK和PLCG2突变进行系统的研究,因此在本综述中我们将不再关注该人群。第二部分患者由于Richter转化为更具侵略性的淋巴瘤而中断了依鲁替尼的治疗。转化倾向于在头两年内发生,然后发病率趋于平稳。现在伊布替尼的效果比较不错,如果需要购买各种版本的依鲁替尼,更多详情可咨询下方微信。

 

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