依鲁替尼/伊布替尼在中枢神经系统淋巴瘤中的关键作用

  布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)将B细胞抗原受体(BCR)和Toll样受体与核因子κB(NF-κB)连接起来。 BTK在原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)中的作用尚不清楚。我们对首例BTK抑制剂依鲁替尼(伊布替尼)进行了1期临床试验,用于复发或难治的中枢神经系统淋巴瘤患者。 10/13(77%)PCNSL患者发生了对依鲁替尼的临床反应,包括五个完全反应。唯一具有完全依鲁替尼耐药性的PCNSL在Caspase招聘域家族成员11的卷曲螺旋结构域内具有一个突变,这是已知的依鲁替尼耐药机制。不完整的肿瘤反应与B细胞抗原受体相关蛋白CD79B中的突变相关。 CD79B突变的PCNSLs显示了雷帕霉素(mTOR)相关基因组的哺乳动物靶标的富集,并增加了磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR激活标记物的染色。与依鲁替尼协同作用的PI3K异构体p110α/p110δ或mTOR的抑制作用诱导CD79B突变PCNSL细胞死亡。

依鲁替尼

  弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的恶性淋巴瘤,占新诊断成人病例的30%– 40%。中枢神经系统(CNS)受累或“继发性” CNS淋巴瘤发生在一部分DLBCL患者中。原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)是仅在CNS中表现的侵袭性淋巴瘤。几乎所有PCNSL都是DLBCL。许多中枢神经系统淋巴瘤患者在最初的肿瘤治疗后就会复发。其他患者患有难治性疾病,对一线治疗无效。中枢神经系统淋巴瘤复发或难治性患者对目前可用的治疗方法反应较差。

  依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶(BTK)的一流口服抑制剂。 BTK整合了B细胞抗原受体(BCR)和Toll样受体信号。编码这些途径成员的基因经常在DLBCL中带有突变。这些包括BCR相关蛋白CD79B和髓样分化初级应答88(MYD88),一种将IL-1和TLR与核因子kappa B(NF-κB)连接的胞质衔接蛋白。在PCNSL中也有MYD88和CD79B激活突变的报道。依鲁替尼通过失活的BCR信号传导诱导DLBCL细胞死亡,并在具有多种B细胞恶性肿瘤的患者的1期试验中显示出有希望的活性。随后的临床试验报道,慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤(MCL)和Waldenström巨球蛋白血症(WM)患者对单药依鲁替尼的响应率达到70-90% 。 全身性DLBCL患者的缓解率明显较低。伯基特氏淋巴瘤细胞源自生发中心B细胞,不需要BTK即可存活。

  当前研究的目的是评估依鲁替尼在复发或难治性中枢神经系统淋巴瘤患者中的耐受性,评估脑脊液中的药物浓度,确定总体缓解率,并探讨治疗缓解的分子决定因素。这项开放标签,非随机,单中心,剂量递增研究旨在设计中单药依鲁替尼的MTD。定义的MTD用于扩展队列以进一步评估毒性和临床活性。我们探索了超过建议的阶段2剂量每天560毫克的药物剂量,因为据报道血浆依鲁替尼的水平从每天420毫克增加到840毫克成比例增加,并且由于先前的研究中已给予更高剂量的依鲁替尼,而未达到最大耐受剂量。

  主要终点是依鲁替尼在中枢神经系统淋巴瘤中的安全性,总缓解率定义为完全缓解和部分缓解。次要终点是无进展生存期(PFS)和药代动力学。持续给予依鲁替尼直至疾病进展,无法忍受的毒性或死亡。起始剂量为560mg /天。队列中的剂量递增遵循“ 3+3”设计,如果在治疗28天后,三分之六或六分之一的患者均未患有DLT,则允许进行剂量递增。在第1天和第29天给药依鲁替尼后两小时,收集血浆和CSF样品。

  研究入选了20名符合r/r CNS淋巴瘤的患者。中位年龄为69岁。女人中有十二人。 ECOG中位数为1。十三名拥有PCNSL,七名拥有SCNSL;复发14例,难治性疾病6例。 例患有实质性脑部病变,3例单独的CSF受累,4例均患有。既往疗法的中位数为两种,包括甲氨蝶呤化疗(100%),放疗(15%)和造血细胞移植(15%)。现在依鲁替尼多少钱?在哪里购买?更多详情可咨询下方微信。

 

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