索拉非尼/多吉美从根本上改变了晚期HCC患者的治疗

  2008年,多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(多吉美)的批准从根本上改变了晚期HCC患者的治疗。首次批准的全身治疗增加了中位总生存率和放射进展时间约3个月。然而,由于不良的反应率和严重的副作用,成功是有限的。此后,将索拉非尼(多吉美)与常规化疗药物如多柔比星或哺乳动物雷帕霉素靶向(mTOR)抑制剂联合使用以提高其疗效的努力仍未成功。  

  此外,研究新疗法的临床试验,包括舒尼替尼、布里凡尼和利尼凡尼作为HCC治疗选择,未能取代索拉非尼(多吉美)作为一线治疗。最近,Cdk4/6抑制剂palbociclib在单独或联合索拉非尼(多吉美)治疗HCC中显示了令人鼓舞的临床前效果。通过抑制细胞周期的进展,palbociclib在体内和体外抑制了HCC的进展。由于RB1缺失导致了对掌侧切断术的获得性耐药,建议对RB1完整的患者使用掌侧切断术治疗。此外,两种新的、有前途的多酪氨酸激酶抑制剂regorafenib7和cabozantinib有望成为HCC患者的二线治疗选择,并在临床试验中取得了令人鼓舞的结果。与此同时,regorafenib最近被批准用于索拉非尼(多吉美)治疗晚期HCC进展患者,而cabozantinib有望在可预见的未来被批准为二线治疗。此外,已经用于甲状腺癌治疗的多酪氨酸激酶抑制剂lenvatinib在HCC治疗中不劣于索拉非尼(多吉美),因此被考虑批准用于一线HCC治疗。然而,索拉非尼(多吉美)至今仍是唯一的一线治疗;因此,寻找改善索拉非尼(多吉美)对hcc的影响的方法是至关重要的。  

  在这里,我们提出抑制Cdk5是提高索拉非尼(多吉美)在HCC中的疗效的一种有前景的联合方法。我们的结果为Cdk5抑制通过干扰生长因子受体的代偿性激活改善索拉非尼(多吉美)治疗提供了直接证据。激活平行通路以避免化疗治疗是常见的癌症。特别是在HCC中,Ras/Raf/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和生长因子受体的激活导致索拉非尼(多吉美)治疗逃逸。  

  因此,近年来,索拉非尼(多吉美)联合抑制这些途径的效果已得到评估。Ras/Raf/MEK/ERK通路经常被Ras突变激活。因此,索拉非尼(多吉美)联合MEK抑制剂在临床前和临床研究中表现出一定的疗效,特别是在Ras发生突变的情况下。此外,MAPK14的升高与索拉非尼(多吉美)的不良反应有关,而抑制MAPK14被证明会使索拉非尼(多吉美)治疗变得敏感。激活PI3K/AKT/mTOR信号可以降低肝癌对索拉非尼(多吉美)的敏感性,在一项1/2期研究中,索拉非尼(多吉美)与PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用显示了令人鼓舞的结果。然而,其他研究报告了严重的副作用和未能提高总体生存率。  

索拉非尼,多吉美

  32个HDAC抑制剂联合索拉非尼(多吉美)在临床前研究中显示了有希望的结果,但随后的临床试验由于严重毒性不得不终止。总之,虽然有各种各样的方法来提高索拉非尼(多吉美)的临床疗效,但大多数都没有显示出显著的临床疗效。  

  生长因子受体通路的特点是高冗余的故障,因此能够克服一个途径了激活,导致治疗逃税和肿瘤恶化,通常观察到HCC.35研究表明增加转移在索拉非尼(多吉美)treatment3637符合我们的结果证明增加肝癌细胞迁移和表皮生长因子受体激活索拉非尼(多吉美)。然而,到目前为止,还没有详细的研究探讨患者中EGFR激活与索拉非尼(多吉美)反应之间的潜在相关性。虽然EGFR并不是肝癌治疗的既定靶点,但我们的研究结果显示,EGFR在人肝癌中水平较高,这与之前研究显示EGFR在人肝癌中频繁过表达的结果是一致的。  

  EGFR蛋白水平的改变与转移、肿瘤侵袭性和较差的患者生存率相关。然而,抑制EGFR与索拉非尼(多吉美)联合应用的临床益处尚未显示。根据研究试验,索拉非尼(多吉美)联合EGFR抑制剂埃罗替尼不能提高hcc患者的生存率。综上所述,索拉非尼(多吉美)联合治疗显示了一些好处,但表现出严重的毒性,并不能提高总生存率。因此,目前临床上仍没有索拉非尼(多吉美)联合治疗HCC的方法。  

  重要的是,我们的结果揭示了Cdk5在HCC中干预生长因子受体激活的作用模式,与经典的受体酪氨酸激酶抑制剂不同。通过干扰细胞内受体转运,Cdk5抑制——与埃洛替尼对EGFR的不成功抑制相比——提供了一种阻断生长因子受体代偿性激活的全局方法。因此,我们的研究表明抑制Cdk5是提高索拉非尼(多吉美)疗效的一种潜在选择。  

  像许多生长因子受体途径一样,EGFR途径关键地依赖于内体贩运来维持或终止信号转导。我们发现Cdk5抑制会干扰核内体的运输,从而导致相应货物的积累和核内体小泡的增大,从而抑制受体活性。在癌症的背景下,尚未描述Cdk5参与内吞转运;然而,有证据表明Cdk5在神经元系统内吞调节中发挥重要作用。在神经元中,Cdk5在细胞内运输中的作用已经被确定。  

  Cdk5通过磷酸化dephosphinsdynaminI,amphiphysin和synaptojanin来驱动突触囊泡的内吞作用,并调节N‐甲基‐D‐天冬氨酸受体在突触后位点的内吞作用。此外,在轴突生长期间,Cdk5被证明可以调节Rab蛋白,而Rab蛋白协调囊泡的运输、融合和成熟。  

  近年来,内吞作用已成为癌症的一个中心过程。内吞环与调控癌症生长、进展和转移的各种途径的激活和执行密切相关,包括小GTPases、整合素、上皮间充质转化和生长因子受体信号传导。因此,干预内吞作用的策略显示出了良好的抗癌效果。在此背景下,我们的结果将Cdk5定义为癌症内吞过程的中央调节因子。  

  沿着这条线,我们的结果显示Cdk5抑制影响和干扰自噬通量,这是一条与内吞作用高度相关的细胞内运输途径。自噬与癌症进展有关,最近被证实参与了HCC索拉非尼(多吉美)耐药的发展。这强调了Cdk5抑制细胞内运输的整体效应,并建立了针对HCC中索拉非尼(多吉美)耐药的两种单独机制的可能性,即自噬和内吞。  

  值得注意的是,由于Cdk5是一个临床相关靶点,因此Cdk5抑制被认为是一种很有前途的选择,可以防止生长因子受体的代偿性激活。Dinaciclib是一种Cdk5小分子抑制剂,在临床试验中已显示出具有良好的抗癌效果,且副作用可控。Dinaciclib是一种耐受良好的化合物,已在三期临床试验中被成功评估为慢性淋巴细胞白血病的治疗药物,目前正在进行治疗其他类型白血病的临床研究。根据我们的研究,Dinaciclib是一种很有前途的HCC治疗选择,它可以提高索拉非尼(多吉美)的效率并抑制治疗逃逸。  

  总之,我们的研究表明抑制Cdk5是一种有希望提高索拉非尼(多吉美)在HCC中的疗效的方法,可能有助于改善晚期HCC患者的治疗情况。详情请扫码咨询:

 

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