多吉美/索拉非尼多少钱一盒

  在大多数情况下,索拉非尼(多吉美)耐药的HCC细胞表现出显著的间质表型和stemness特征。在这种情况下,在存在或不存在基因突变的情况下,肿瘤细胞可能会因索拉非尼(多吉美)或其他靶向药物而发生细胞命运转变。因此,了解耐药细胞状态的主要特征有助于发现克服耐药的新疗法。值得注意的是,我们对某些肿瘤细胞在基因组之外的代谢或微环境方面所知甚少。  

  本文主要综述基于CSCs和EMT模型的获得性索拉非尼(多吉美)耐药的潜在机制,该机制解释了肿瘤的异质性,并被认为是引起索拉非尼(多吉美)继发性耐药的主要原因。特别是探讨了肿瘤微环境和肿瘤代谢如何通过表观遗传调控细胞stemness、间质状态和索拉非尼(多吉美)耐药,并提供了可能与索拉非尼(多吉美)协同作用的可靠靶点。  

索拉非尼

  肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因,主要是因为晚期肝癌的有效干预措施有限。索拉非尼(多吉美)是第一代靶向治疗药物,已被证实对晚期HCC患者有益。不幸的是,大多数患者并没有获得长期疗效,这主要是因为早期出现索拉非尼(多吉美)耐药。自从索拉非尼(多吉美)获得批准以来,新药开发在未来十年中遇到了巨大的障碍。直到2017年和2018年,已有几种新药被批准为晚期HCC的一线或二线靶向药物。明确索拉非尼(多吉美)耐药的潜在机制对其他新的靶向药物仍具有重要意义。  

  基因组和转录异质性在多灶性肝癌患者中尤为明显,这被认为是治疗失败的主要原因,因为在HCC[4]中,主干和分支靶向索拉非尼(多吉美)的突变都是低频率事件。上皮-间充质转化和肿瘤干细胞是典型的肿瘤异质性模型,影响了HCC细胞表型的多样性。Stemness和间质特征可能在肿瘤启动时借助癌胎儿蛋白或致病因素获得导致索拉非尼(多吉美)初级耐药的特性。

  获得性耐药往往是在长期暴露索拉非尼(多吉美)的过程中形成的,而基因组的不稳定性作为平台,使不同的肿瘤细胞发生随机突变,从而具有不同的适应度,索拉非尼(多吉美)本身作为一种选择性力量,有利于耐药亚克隆的产生。在这种情况下,细胞异质性的特征是分子异质性,这种异质性弥补了肿瘤细胞被索拉非尼(多吉美)阻断的Raf激酶信号传导。  

  在这种情况下,类似磷酸化ERK的癌蛋白可能是很有前途的索拉非尼(多吉美)反应的生物标志物。另一方面,HCC细胞逐渐转化为显著的间充质状态,在体内和体外长期暴露索拉非尼(多吉美)后,肝csc可得到富集。这表明肿瘤细胞可能经历细胞命运转变,对索拉非尼(多吉美)产生耐药性。然而,即使是肝脏CSCs对索拉非尼(多吉美)也表现出异质敏感性,而EMT转化可被索拉非尼(多吉美)消除。这是因为csc本身经历了克隆进化,EMT可以被多种信号诱导。  

  在一组独特的EpCAM+循环肿瘤细胞(CTCs)中检测干细胞的Stemness和间充质状态,这被证明有利于评估索拉非尼(多吉美)对的反应。这强调了在监测索拉非尼(多吉美)敏感性时确定肿瘤细胞状态的重要性,并表明EMT和CSCs不是相互排斥的。它们具有共同的基因特征,其中大部分为emt诱导转录因子(EMT-TFs)。新兴研究表明,EMT-TFs和多能性因子可调节索拉非尼(多吉美)的肿瘤代谢。不同的EMT状态和CSCs定位于特定的微环境中,与不同的基质细胞密切接触。因此,本综述将重点关注EMT转移或CSCs在基因组之外进化过程中的代谢变化和微环境相互作用,这有助于我们全面了解肿瘤细胞状态、肿瘤异质性和索拉非尼(多吉美)耐药之间的关系。  

  CSCs和EMT模型提供了细胞和分子的异质性,使HCC细胞在响应索拉非尼(多吉美)时具有不同的可塑性和适应度优势。免疫治疗受到重视的一个原因是,与索拉非尼(多吉美)不同,免疫治疗在细胞间水平上具有肿瘤杀伤作用,而不考虑细胞内信号通路网络的补偿。在此背景下,靶向某些状态的肿瘤细胞,即与索拉非尼(多吉美)适应性抵抗相关的间质和干细胞状态,可能是与索拉非尼(多吉美)或其他TKIs组合的一种有前途的策略。因此,我们从微环境和代谢的角度阐明了某些状态的HCC细胞的显著特征。我们发现索拉非尼(多吉美)治疗后肝CSCs和间充质细胞与间质密切接触。  

  细胞外成分、扩散信号分子和激活信号以自分泌、旁分泌或ev依赖的方式介导了这种通信。在代谢改变方面,肝CSCs和间充质细胞表现出高度依赖于能量供应、氧化还原稳态和增强的生物合成。NANOG、c-MYC和catenin等关键调控因子介导了肿瘤代谢和细胞命运转变之间的相互作用。此外,索拉非尼(多吉美)诱导的低氧和HIF家族是这些代谢和微环境变化的常见原因,并在调节干细胞规范、EMT、代谢重编程、血管化、免疫抑制以及它们在索拉非尼(多吉美)耐药中的串扰中发挥核心作用。最后,我们发现表观遗传改变是肝癌细胞对索拉非尼(多吉美)反应的常见事件,将微环境或代谢变化与细胞状态转变联系起来。我们还总结了药物联合索拉非尼(多吉美)的临床前实践,希望为未来HCC治疗新方法的开发提供方向。  

  未来的研究需要改进三个方面:(1)肿瘤代谢、肿瘤微环境、肿瘤细胞状态和索拉非尼(多吉美)敏感性之间的关系尚未被发现。(2)液体活检检测肿瘤细胞间质或stemness状态的进展,使研究人员能够更好地鉴别和监测肝癌患者索拉非尼(多吉美)的敏感性。(3)基于索拉非尼(多吉美)耐药肿瘤对肿瘤微环境和代谢重编程的高依赖性的靶向新策略。索拉非尼多少钱一盒?详情请扫码咨询:

 

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