肿瘤微环境与索拉非尼耐药分析

  索拉非尼(多吉美)治疗导致肿瘤血管数量减少,周细胞耗尽,随后缺氧引起EMT和索拉非尼(多吉美)耐药。SIH促进HIF-1和HIF-2的核积累和稳定,并导致随后的血管生成和癌基因转录增强,使HCC细胞适应索拉非尼(多吉美)。此外,索拉非尼(多吉美)可触发HIF-1-外-向HIF-2-外-依赖途径的转换,使这种适应性更强且相当灵活。总的来说,HIF家族在缺氧介导的索拉非尼(多吉美)耐药中发挥着核心作用,小分子对HIF蛋白的不断降解恢复了HCC中索拉非尼(多吉美)的敏感性。从CSC的角度来看,SIH和HIF家族可以通过促进干细胞调控基因和干细胞标志物的表达,或通过下调AR的表达来增强HCC细胞的stemness。  

索拉非尼,多吉美

  正如我们之前所展示的,应用强效HIF-2型血清蛋白酶抑制剂或AR抑制剂可以显著提高索拉非尼(多吉美)在HCC中的疗效。由于索拉非尼(多吉美)的抗血管生成作用,人们认识到血液供应从依赖血管生成向血管辅助供血的重大转变。研究人员还发现CSCs在这些血管生态位中富集,以及在缺氧条件下,外泌体通过交换生长和促血管生成因子介导CSCs和血管生态位之间的密切相互作用。然而,这种交流在促进索拉非尼(多吉美)耐药中的作用还没有确切阐明。 

  某些抗肿瘤药物在基质细胞存在的情况下可以发挥杀伤作用,这对于靶向药物比传统化疗药物更明显。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的浸润已被证实与索拉非尼(多吉美)敏感性相关。这些基质细胞对调节HCC细胞状态具有深远的影响。肝星状细胞(HSCs)可通过产生细胞外成分、可扩散信号分子和激活信号,诱导索拉非尼(多吉美)耐肝细胞的EMT过程。TAMs分布与EMT递进状态一致。这可能是由于TAMs可以诱导接受索拉非尼(多吉美)的HCC样本发生EMT并增加其stemness特性,然而,TAMs与HCC细胞之间的沟通细节仍不清楚。  

  关键过程仍有待阐明,以解释索拉非尼(多吉美)如何促进基质细胞的浸润。有研究指出,SIH可通过hif依赖的方式增强HCC细胞中细胞因子和趋化因子IL-1的细胞因子和CXCL5的表达。这些因素吸引外周血中性粒细胞并诱导它们变成褐色,然后吸收TAMs和t调节(Treg)细胞,共同诱导肿瘤血管化,使其在[32]缺氧状态下存活。SIH还促进免疫抑制,其特征是肿瘤内程序性死亡配体1(PD-L1)表达增加,Treg细胞和TAMs的积累。在这种情况下,SIH抵消了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,导致肿瘤复发。  

  耐药细胞得益于周围的药敏细胞对靶向药物的应答,由药敏细胞产生的“分泌体”吸引耐药细胞并促进其生长。细胞外囊泡(EVs)可能是这些“分泌细胞”的主要组成部分,起源于基质细胞或肿瘤细胞。外泌体和它们的载体如miRNAs,调节体内和体外中索拉非尼(多吉美)的敏感性。关于外泌体介导索拉非尼(多吉美)耐药机制的文献报道很少。  

  最近的研究表明,低氧和HIF家族增加了外泌体的产生和分泌,并诱导了外泌体cargos的转录,特别是microRNAs(miRNAs)和长非编码rna(lncRNAs)。大量的外泌体miRNAs和lncRNAs可促进EMT,并将间充质表型转移至受体肿瘤细胞。此外,如前所述,外泌体介导干细胞和血管壁龛以及CAFs和间充质细胞之间的联系。总的来说,我们认为外泌体可能通过促进CSC表型、EMT或对缺氧条件的适应来介导索拉非尼(多吉美)耐药。详情请扫码咨询:

 

温馨提醒:为了战胜疾病,相信所有患者和家属都希望找到香港最好的医院和最权威的专家来给自己或家人看病,但个人精力其实有限,往往难以面面俱到,医院病床、语言障碍、签证时间不够等难题都是患者和家属要克服的阻碍。唯安国际医疗开通香港医院绿色通道帮助大陆患者顺利就医,大陆患者选择赴港就医前,唯安国际医疗可以帮助大陆患者获得更多就医资讯,免费咨询热线:00852-60660160
一键免费通话 在线免费咨询
上一篇:乐伐替尼/仑伐替尼的抗肿瘤活性与血管评分高度相关
下一篇:当依鲁替尼耐药后应该怎么办

相关资讯