乐伐替尼/仑伐替尼的抗肿瘤活性与血管评分高度相关

  在这项研究中,我们测定了乐伐替尼(仑伐替尼)对VEGFR1-3、FGFR1-3、RET和KIT的抑制活性(Ki)。在小鼠DAS实验中,乐伐替尼(仑伐替尼)可以抑制VEGF和fgf2驱动的HUVECs的增殖和管形成,在小鼠体内,使用KP-1/VEGF和KP-1/FGF,血管生成是由过表达的血管生成因子诱导的。乐伐替尼(仑伐替尼)显著抑制了KP-1/VEGF肿瘤的体内生长,经免疫组化分析,VEGF驱动的血管生成增强了肿瘤的生长,同时降低了MVD。在k1-1/VEGF模型中,乐伐替尼(仑伐替尼)从1mg/kg到100mg/kg具有显著的抗肿瘤活性。这一数据提示乐伐替尼(仑伐替尼)在高vegf依赖模型中显示了宽大的治疗窗。在一组包括多种癌症类型的19种人类肿瘤异种移植物模型中,乐伐替尼(仑伐替尼)的抗肿瘤活性与血管评分(高MVD和低周细胞覆盖率的综合评分)高度相关。  

乐伐替尼,仑伐替尼

  乐伐替尼(仑伐替尼)在KP-1/VEGF异种移植模型中显示了显著的抗血管生成活性(降低MVD),而在KP-1/VEGFDAS实验中,乐伐替尼(仑伐替尼)在VEGF驱动的血管生成中表现为1mg/kg和10mg/kg。在KP-1/FGFDAS检测中,10mg/kg的乐伐替尼(仑伐替尼)也抑制FGF驱动的血管生成。在DAS实验中,索拉非尼(100mg/kg)抑制了VEGF驱动的血管生成,但在体内无抑制FGF驱动的血管生成,说明在KP-1/FGFDAS实验中,抑制VEGF信号通路不足以抑制FGF驱动的血管生成。FGF和VEGF协同[35]促进多阶段的血管生成。在KP-1/FGFDAS模型中,即使是低水平的VEGF也可能促进FGF驱动的血管生成。由于乐伐替尼(仑伐替尼)能同时抑制VEGF和FGF信号转导,因此在该模型中,乐伐替尼(仑伐替尼)可能能有效抑制FGF驱动的体内血管生成。在fgfr中,FGFR1和FGFR2对血管生成的影响可能最大。  

  在细胞检测中,索拉非尼对fgfr驱动的增殖(即IC50值为2×M)的影响小于乐伐替尼(仑伐替尼)(IC50值为410nM)。细胞检测中报道的索拉非尼活性降低可能导致KP-1/FGF模型体内抗血管生成活性降低。VEGF-C通过VEGFR3信号参与淋巴管生成和淋巴转移,而干细胞因子(stemcellfactor,SCF)是一种通过KIT信号[39]的血管生成因子。乐伐替尼(仑伐替尼)通过抑制KIT和VEGFR3抑制scf诱导的血管生成和vegf-c诱导的淋巴转移。乐伐替尼(仑伐替尼)对多个分裂激酶家族的泛抑制活性可能是乐伐替尼(仑伐替尼)通过抑制多种血管生成因子如VEGFA、SCF、VEGF-C和FGF驱动的血管生成而具有广谱抗肿瘤活性的原因。  

  血管评分(MVD和周细胞覆盖评分之和)用于分析肿瘤血管系统与肿瘤模型对乐伐替尼(仑伐替尼)治疗的敏感性之间的关系。在11个相对抗药模型中,只有1个模型(HMV-1)的血管评分大于8分,而敏感组8个模型中有7个模型的血管评分大于8分。这一结果表明,血管评分可以预测乐伐替尼(仑伐替尼)治疗19例临床前人类肿瘤移植瘤模型的肿瘤收缩。在这项研究中,我们使用了鞘状细胞SMA染色来确定周细胞的覆盖范围。但是,作为平滑肌细胞的标记物,有必要检测其他周细胞标记物,如NG-2,以进一步研究确定周细胞在乐伐替尼(仑伐替尼)治疗敏感性中的作用。  

  最近Smith等人报道了MVD和%的SMA阳性的免疫组化分析确定了肿瘤类型的肿瘤血管类型或间质血管类型作为肿瘤血管系统的表型。肾细胞癌、HCC、甲状腺癌的肿瘤血管类型均有反应,但CRC、乳腺癌前列腺癌的间质血管类型对单一抗vegf治疗无效。研究可能会确认由MVD和周细胞覆盖组成的血管评分,作为选择对抗血管生成治疗有反应的患者的潜在预测生物标志物。由于即使在每种癌症类型中,肿瘤血管系统也存在很大程度的异质性,因此需要在每种癌症类型中更大的肿瘤样本组中进一步研究血管评分与抗血管原生成治疗敏感性的关系。  

  在人体肿瘤标本的免疫组化分析中,肾脏肿瘤(肾细胞癌)的MVD最高,而肝脏肿瘤(以肝细胞癌为主)的周细胞覆盖率最低。血管评分最高的是肾细胞癌和胃肿瘤(以腺癌为主)11分,其次是淋巴瘤和HCC10分,甲状腺(以甲状腺乳头状癌为主)和肺(非小细胞肺癌)9分。RCC、HCC和甲状腺癌已批准使用VEGFR2TKIs治疗,如舒尼替尼(RCC)、索拉非尼(sorafenib,HCC)、帕唑帕尼(pazopanib,RCC)、阿西替尼(axitinib,RCC)或vandetanib(MTC)。在这项研究中,结肠和乳腺肿瘤患者的血管评分较低。贝伐珠单抗仅在细胞毒性药物的联合治疗中被批准用于CRC和乳腺癌;regorafenib和aflibercept也被批准与细胞毒性药物联合用于CRC。血管评分在评估单抗或联合抗vegf治疗的适应症时可能有用。  

  我们测量59基因的信使rna表达水平与在异种移植肿瘤血管生成中存在通过关注rtk及其配体。高表皮生长因子受体和低PlGFmRNA表达水平与敏感组乐伐替尼(仑伐替尼)治疗,表皮生长因子受体表达水平高和KITLGmRNAFGF7、PDGFRA信使rna表达水平低与小ΔT/C。EGFR信号通路诱导VEGF表达,报道了EGFR抑制剂和VEGFR2抑制剂联合治疗的协同效应。在sTF实验中,我们使用VEGF和EGF刺激HUVEC,因为额外使用EGF更能持续诱导毛细血管样网络的形成。EGF除了诱导VEGF表达外,还可能参与VEGF信号转导。老挝版本的乐伐替尼(仑伐替尼)怎么买?详情请扫码咨询:

 

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