索拉非尼/多吉美和传统化疗药物联合治疗在乳腺癌中有前景

  索拉非尼(多吉美)和传统化疗药物的联合治疗方案在乳腺癌临床试验中很有前景。在本研究中,我们测试索拉非尼(多吉美)是否能提高烷基化剂的功效。在MDA-MB231异种移植中,索拉非尼(多吉美)联合环磷酰胺可导致较小的肿瘤。联合治疗后发现肿瘤包裹良好,纤维化,有推边界表型和血管生成减少,因此提示“愈合”表型。  

  我们的研究结果还表明,烷基化除直接杀死癌细胞外,还可诱导一种能够刺激侵袭和血管生成的分泌体,低剂量索拉非尼(多吉美)治疗可阻断这种分泌体。在4T1原位模型中,转移进展减缓和生存期延长证实了这一解释。索拉非尼(多吉美)和UO阻断这种侵袭和促血管生成的分泌体,显示出erk1/2依赖的作用,但也有可能索拉非尼(多吉美)抑制的其他靶点也在介导这种表型。根据肿瘤组织学和体外数据,诱导细胞死亡可能不是低剂量索拉非尼(多吉美)在肿瘤治疗中获益的主要机制。然而,我们不能排除增殖的小幅下降——如在MDA-MB231(10大细胞)和Hs578t(5大细胞和10大细胞)中观察到的——可能在体内发挥作用。此外,索拉非尼(多吉美)对vegfr2介导的血管生成的影响也可能通过降低体内营养物质和氧气利用率间接影响肿瘤细胞增殖而参与。  

索拉非尼,多吉美

  有人说“肿瘤是不能愈合的伤口”。越来越多的证据表明,与肿瘤相关的结构性炎症似乎与癌症和存在于肿瘤微环境中的基质细胞产生细胞因子有关,这一观点得到了支持。在我们的模型中,MDA-MB231细胞及其衍生肿瘤组成性地表达一系列炎症相关基因,包括MMP1、CXCL2、IL8、COX-2和VEGFA,我们验证这些基因可以协同促进细胞侵袭和血管生成。这种肿瘤前炎性分泌体进一步被烷基化诱导。我们还注意到,IL8、MMP1和VEGFA的高表达与患者较差的生存率相关。  

  IL8,COX-2,MMP1和IL6的组成性表达与乳腺癌侵袭性基底样/三阴性表型相关,这与我们在MDA-MB231/Hs578T和MCF-7/SKBR3中的数据一致。IL8、MMP1、COX2、CXCL2和IL6被描述为乳腺癌侵袭、血管生成或转移的贡献者。这些结果与当前的范式一致,即肿瘤分泌体是一个主要综合网络的一部分,该网络可能调节肿瘤和肿瘤浸润对应物之间的自分泌和旁分泌串扰。事实上,通过消耗不同的炎症介质,我们发现不同的基因在控制侵袭和血管生成方面发挥着不同的、协同的作用。这表明了一种情况,即癌细胞使用一系列不同的输入信号来促进特定的表型。这种功能上的协同作用表明,个体炎症基因/通路的阻断可能很容易被其他炎症因子所绕过。也就是说,我们的研究结果表明这种炎症基因调控网络,至少部分通过MEK1/2-ERK1/2以一致的方式,抑制这个途径,例如,索拉非尼(多吉美)(或MEK1/2选择性抑制剂),是一种更有效的策略来抑制表达多个基因参与炎性表型。  

  由于其阻断多种蛋白激酶的能力,在浓度依赖的情况下具有不同的疗效,有报道称索拉非尼(多吉美)在体外引起多种反应。这包括增殖抑制、细胞毒性、线粒体功能障碍、ROS产生和内质网应激依赖的细胞死亡,这些都表现为细胞系和浓度依赖。在我们的模型中,索拉非尼(多吉美)的效应对烷基化反应的MEK1/2-ERK1/2臂是选择性的。相比之下,NRF2和ER应激的签名我们报告为参与烷基化生存是不受影响的基因或蛋白质水平进行了总结。索拉非尼(多吉美)-induced细胞毒性/凋亡发生只在较高的浓度(>10μM)这是ROS-mediated。这种细胞毒性与ERK1/2抑制或激素受体/三阴性的细胞系无关。先前的研究也表明索拉非尼(多吉美)的毒性与ERK1/2的抑制无关,也不依赖于乳腺癌细胞株的ER(雌激素受体)状态。最初描述索拉非尼(多吉美)的研究显示,在MDA-MB231细胞中,ERK1/2抑制了~0.1mol/l。  

  其他研究报告称,索拉非尼(多吉美)需要7.5°M的血氧饱和度才能降低RAF1的活性70%,至少需要5°M的血氧饱和度才能抑制MDA-MB231中ERK1/2、VEGFR2和PDGFR的磷酸化或引起其他乳腺癌细胞系的细胞毒性。我们的数据显示,索拉非尼(多吉美)降低了ERK1/2的磷酸化水平,抑制了炎症基因、侵袭和血管生成。尽管血浆索拉非尼(多吉美)水平在临床使用剂量(100~400mgbid)范围为6~14毫转氧基(mol/l),但在大多数报道的科学研究中使用的微磨牙水平的转化潜力一直受到关注。然而,索拉非尼(多吉美)并不能在所有乳腺癌细胞系中抑制ERK1/2磷酸化,并且索拉非尼(多吉美)抑制ERK1/2与细胞ER状态之间没有明确的相关性  

  由于信号反馈环的存在以及可能改变对这些抑制剂反应的突变,索拉非尼(多吉美)和其他RAF抑制剂的有效性进一步复杂化。与MCF7、T47D等乳腺癌细胞相比,MDA-MB231、BT549、Hs578T等三阴性细胞磷酸化ERK1/2水平更高,KRAS/RAF1活性更强。在我们的模型中,ERK1/2异常活跃可能是MDA-MB231中KRASG13D和B-RAFG464V突变以及Hs578T中HRAS基因突变的结果。有趣的是,磷酸化的ERK1/2是肝癌模型中索拉非尼(多吉美)反应的预后标志物。因此,通过低剂量、更靶向性的索拉非尼(多吉美)阻断烷基化剂刺激三阴性乳腺癌细胞的RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2通路活性可能对化疗方案有益。然而,进一步的工作将是必要的,以确定最佳的治疗方案,以提高我们的10天方案观察到的初始疗效。  

  各种证据表明,不同种类的化疗药物,包括环磷酰胺,可能促进周围细胞和肿瘤相关细胞的炎症基因表达。根据我们的研究结果,烷基化剂诱导的炎症似乎不仅仅是一种相关反应,因为这些相同的基因已经在患者生存和转移特征的研究中被确认(MMP1,IL8,VEGFA,in,EREG和PTGS2/COX-2)。有趣的是,这些基因也与癌细胞对cispatin和紫杉醇(IL6和IL8)的耐药有关。我们的异种移植和4T1转移模型的数据,以及上述研究表明,炎症反应对环磷酰胺的化疗效果可能有负面影响。然而,化疗诱导的体内炎症是由癌细胞的活跃分泌引起的(我们在体外发现的),还是与肿瘤细胞坏死相关的炎症,还是与衰老相关的分泌表型(SASP),抑或两者皆有,尚难以确定。在体外,我们无法检测到SASP,因为大多数细胞都发生了凋亡。因此,需要更多的研究来确定哪些化疗药物和肿瘤细胞表型容易产生炎症反应,以及后者对免疫能力小鼠的治疗影响。  

  综合来看,我们的数据表明,一些癌症产生的炎性微环境可能导致恶性表型(如侵袭和血管生成),同时也可能对环磷酰胺(可能还有其他药物)的治疗反应产生负面影响。识别引发炎症表型的基因改变可能有助于开发包括经典化疗和分子靶向化合物的联合药物方案,以提高疗效,如本文报道的低剂量索拉非尼(多吉美)在侵袭性乳腺癌中的疗效。详情请扫码咨询:

 

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