奥拉帕尼/利普卓可增加PARP-DNA复合物的形成

  衰老的另一个标志是衰老相关的异染色质聚集(SAHF)的形成,可以通过DAPI,Ki67和P16检测到。显示,与对照组相比,奥拉帕尼(利普卓)治疗组的细胞核出现扩大,并且通过DAPI染色证明了异色区域。另外,在奥拉帕尼治疗后,与对照相比,Ki67阳性细胞的数量明显减少,但在相同治疗条件下,P16阳性细胞的数量明显增加。这些结果清楚地表明,低剂量的奥拉帕尼可以诱导卵巢癌的细胞衰老。

奥拉帕尼

  我们进一步证明了奥拉帕尼治疗其他卵巢癌细胞的作用。统计学上,奥拉帕尼治疗组中的SA-β-Gal细胞在6天时分别从对照组的5.4%增加到50.8%(p <0.001)。在A2780细胞中,SA-β-Gal阳性的比例从对照组的4.6%增加到治疗组的68.7%(p <0.001)。与对照组相比,OVCAR-3细胞中SA-β-Gal阳性的比例从13.6%增加到77.1%。

  为了进一步阐明衰老相关的生长抑制作用,我们通过流式细胞术分析了在存在奥拉帕尼的情况下SKOV3,A2780和OVCAR-3的细胞周期概况。将细胞分为两组:对照组和奥拉帕尼组长期治疗。D和G所示和OVCAR-3奥拉帕尼治疗组显示G1期细胞数量增加,而S和G2期减少。在SKOV3奥拉帕尼治疗组中,A2780组G0/G1,S和G2/M期的细胞百分比分别为82.21%,5.56%和11.42%,76.11%,14.28%和9.35%。 OVCAR-3组在相同的治疗条件下分别为71.25%,19.69%和8.52%。

  数据表明,与对照组相比,在奥拉帕尼治疗下,所有卵巢癌细胞均显示G0/G1期显着增加。这些结果可以认为是奥拉帕尼在细胞周期的G0 / G1期使卵巢癌细胞停滞。然后,我们通过蛋白质印迹检查了细胞周期的蛋白质表达。显示在用奥拉帕尼处理的SKOV3细胞中,P16和成视网膜细胞瘤蛋白的表达显着增强。同时,在A2780细胞中P53和p-RB的表达被上调。在OVCAR-3细胞中,P53的表达下调,p-RB的表达上调。值得注意的是,在这些卵巢癌细胞系中,CDK4,CDK6,细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白D3的水平完全不同。

  这些数据表明奥拉帕尼通过P16-RB/P53-RB途径诱导细胞衰老,但是奥拉帕尼抑制细胞周期的模式也取决于不同的细胞类型。我们利用肿瘤异种移植模型来分析奥拉帕尼抑制细胞凋亡的作用。体内卵巢癌的进展阶段。奥拉帕尼可抑制SKOV3卵巢癌小鼠的肿瘤生长,且肿瘤体积明显小于对照组。与对照组相比,奥拉帕尼组中P16和p-RB80的表达显着增加。结果与的结果相同。免疫组织化学结果还表明,Ki67的阳性率明显降低。由于Ki67与肿瘤细胞的增殖密切相关,因此结果再次证明奥拉帕尼可以抑制卵巢癌细胞的增殖。奥拉帕利(Olaparib)是一种口服PARP抑制剂,可以增加PARP-DNA复合物的形成,从而阻断肿瘤的发生。

  PARP介导的DNA损伤修复,破坏细胞稳态并加速细胞凋亡。肿瘤抑制基因BRCA1 / 2中的种系突变(其中蛋白质与DNA修复有关)使女性易患卵巢癌。奥拉帕里布可以通过攻击携带BRCA1和BRCA2突变的癌细胞的关键缺陷来特异性地影响靶细胞的DNA损伤修复机制。它可以用于具有BRCA基因突变并对铂类药物敏感的复发性重度卵巢癌患者的维持治疗。作为PARP的抑制剂,奥拉帕尼在高度浆液性卵巢癌中显示出抗肿瘤作用。有许多文章关注奥拉帕尼对肿瘤细胞凋亡的作用,但尚未报道其对细胞衰老的作用。临床研究证实,奥拉帕尼单药在I期和II期临床试验中显示出良好的疗效。的使用将导致6%的患者出现3至4级呕吐,3%的患者具有3至4级疲劳,并且3%的患者具有3至4级贫血。一些研究报告说,低剂量(100毫克,每天两次)。现在奥拉帕尼的价格多少?在哪购买?更多详情可咨询下方微信。

 

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