帕博西尼/爱博新是一种用于癌症治疗的抗cdk4/6化学物质

  P16(CDKN2Aink4a)基因是一种内源性CDK4/6抑制剂。帕博西尼(爱博新)是一种用于癌症治疗的抗cdk4/6化学物质。在癌症中,P16最常因拷贝数缺失和DNA甲基化而失活。众所周知,P16缺失的癌细胞比未缺失的癌细胞对帕博西尼(爱博新)更敏感。然而,P16甲基化是否与帕博西尼(爱博新)敏感性有关尚不清楚。通过分析公共药物基因组数据集,我们发现癌症细胞株(n=522)帕博西尼(爱博新)的IC50与P16表达水平和P16基因拷贝数均呈正相关。我们的实验结果进一步表明,P16甲基化的癌细胞株比未甲基化的癌细胞株对帕博西尼(爱博新)更敏感。  

帕博西尼,爱博新

  P16甲基化是否直接增加癌细胞帕博西尼(爱博新)的敏感性,我们在肺癌细胞系诱导P16甲基化H661HCC827和胃癌细胞株BGC823通过工程P16-specificDNA甲基转移酶(P16-Dnmt),发现这些细胞的敏感性帕博西尼(爱博新)显著增加。P16-Dnmt细胞在帕博西尼(爱博新)(10μM)作用48小时后的存活率明显低于病媒对照细胞。值得注意的是,帕博西尼(爱博新)处理也选择性地抑制了P16-dnmt细胞中P16甲基化亚群的增殖,进一步表明P16甲基化可以增加细胞对这种CDK4/6抑制剂的敏感性。这些结果在动物实验中得到了证实。综上所述,通过DNA甲基化使P16基因失活,可以增加癌细胞对帕博西尼(爱博新)的敏感性。  

  基于其在临床试验中的良好表现,特异性CDK4/6抑制剂帕博西尼(爱博新)已被FDA和EMA批准用于hr阳性和her2阴性的晚期乳腺癌。CDKN2A基因编码的P16蛋白是一种内源性CDK4/6抑制剂。该基因在人类癌症基因组中最常通过拷贝数缺失失活,频率约为10%,DNA甲基化失活的频率约为30%。有报道称,CDK4/6抑制剂可以有效抑制肿瘤细胞因P16基因缺失而失去CDK4/6内源性抑制的过程。然而,目前还不清楚DNA甲基化导致的P16失活是否同样会增加癌细胞对这些CDK4/6抑制剂的敏感性。在本研究中,我们首次发现帕博西尼(爱博新)在体内外均能选择性地抑制p16甲基化癌细胞的增殖和生长。  

  最近有报道称,敲除CDKN2A基因的细胞中帕博西尼(爱博新)对CDK4的高靶结合,当CDKN2A/P16丰富时靶结合减弱。通过对公共药物基因组数据的挖掘,我们的生物信息学分析表明,帕博西尼(爱博新)的IC50值与522个癌症细胞株中CDKN2A基因的转录水平呈正相关。由于P16甲基化可以直接灭活基因转录,我们发现与P16缺失的细胞株相似,P16甲基化的癌细胞株比P16未甲基化的细胞株对帕博西尼(爱博新)更敏感。  

  值得注意的是,P16-Dnmt的p16特异性甲基化直接增加了肺癌细胞在体外和体内对帕博西尼(爱博新)的敏感性。此外,我们观察到帕博西尼(爱博新)选择性地抑制P16-Dnmt肿瘤中p16甲基化细胞的增殖和生长。P16-Dnmt肿瘤中p-RB蛋白水平低于帕博西尼(爱博新)处理裸鼠的对照载体肿瘤。这些现象强烈提示p16甲基化细胞对CDK4/6抑制剂药物的敏感性增加。  

  在II期临床研究PALOMA-1中发现,基于CCDN1扩增和/或P16缺失(CDKN2A缺失)的患者选择并不能改善hr阳性乳腺癌患者帕博西尼(爱博新)联合来曲唑的治疗效果。在III期PALOMA-2试验中,虽然CyclinD-CDK4/6-RB通路的基因表达水平与帕博西尼(爱博新)+来曲唑的获益不相关,但59例未表达P16的乳腺癌患者显示出获益。在另一项关于CDK4/6抑制剂ribociclib(LEE011)的I期研究中,CCND1扩增相对于CDKN2A和CDKN2B共缺失的趋势是治疗时间较长相对较短。  

  我们最近在一项临床试验中报道了P16甲基化可能增加肺癌(和胃癌)对紫杉醇治疗的耐药性。相比之下,我们发现P16甲基化可以增加肺癌和胃癌对帕博西尼(爱博新)的敏感性。值得开展临床试验来评估P16甲基化是否可以用于预测CDK4/6抑制剂帕博西尼(爱博新)对肺癌和胃癌患者的治疗效果。

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