针对奥希替尼C797S突变耐药的第四代EGFR-TKI研发出来了吗?

  对于肿瘤患者而来说,耐药是一个永恒的话题。随着第三代靶向药物奥希替尼为EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者带来新希望的同时,其引起的耐药问题也逐渐显现出来。临床试验中发现的奥希替尼耐药机制主要包括新发突变(EGFR-C797S)、旁路激活(MET扩增、HER2扩增以及RAS突变)和组织学转化等。针对这些耐药突变目前没有有效的药物,急需第四代EGFR-TKI的出现。近日,科研界终于报出了“第四代靶向药物”JBJ-04-125-02实验结果,该药经过多次改良,除了可以克制第三代靶向药物耐药所产生的C797S突变外,与第三代靶向药物联用还能起到增效的作用。

奥希替尼

  Pasi A. Janne教授团队研发了具有突变选择性的EGFR变构抑制剂,即EAI045,由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点,因此“四代靶向药”的变构抑制剂就起到疗效。不过,临床前研究表明EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥比较可观的疗效,基于两者联用的不良反应较大,临床试验未能成功开展。近期,该团队在EAI045基础上研发了单药就对EGFR突变(包括C797S)有效的新型变构抑制剂,名为JBJ-02-112-05,疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化,形成了JBJ-04-125-02。

  改良后,抑制EGFR突变总体能力得到提升。多次实验(至少重复了三次)发现, EA1045,JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R,L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较,发现JBJ-04-125-02的疗效最好,其中该药又对C797S的抑制能力最强。值得注意的是,该药对C797S的抑制并不依赖于西妥昔单抗的作用,与既往我们所知的布加替尼+西妥昔单抗及EAI045+西妥昔单抗相比,JBJ-04-125-02单药便能克服奥希替尼C797S突变性耐药,是个新突破。

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