克唑替尼/赛可瑞耐药后进展方式和治疗策略

  克唑替尼/赛可瑞耐药后进展的方式及表现进展方式包括缓慢进展和全面进展。以缓慢进展为主,表现为:1)仅新发病灶进展;2)仅靶病灶进展;3)新发病灶+非靶病灶进展;以上各约占1/4,全面进展很少,仅占5%左右。耐药模式主要为中枢神经系统耐药和系统性耐药。血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示,克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一,可促进药物向癌细胞外的排出,而诱导克唑替尼耐药性的产生。

赛可瑞

  系统性耐药,主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变(约占20-30%),包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N,其中以看门基因1196M突变最为常见,其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活(如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等)及组织学转化和表型改变等。另外,肿瘤异质性也是重要的耐药机制之一。多项研究结果表明:对于NSCLC患者,在不同时间和不同空间其肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因突变。那克唑替尼耐药后怎么办呢?

克唑替尼

  今年NCCN和CSCO指南均进行了更新,对克唑替尼耐药后进展的模式及相关建议如下:(1)无症状进展:对于局限性病变考虑根治性局部治疗(SABR或手术),继续克唑替尼,或改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼;(2)有症状进展:①脑部。对于局限性病变考虑根治性局部治疗(SRS),靶向治疗改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼;②全身性病变。其中出现孤立病变考虑根治性局部治疗(SABR或手术),继续克唑替尼;出现多发病变考虑阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼,或腺癌或鳞癌的初始全身治疗方案。

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