新一代ALK-TKI阿来替尼的耐药性好吗?

  阿来替尼是第二代ALK-TKI,在研发之初,从化合物库中进行高通量酪氨酸激酶抑制剂的筛选,得到先导化合物,通过重塑3D结构进一步的优化,提高阿来替尼与ALK-TKI结构域的结合力与选择性。阿来替尼专为ALK通路设计,且IC50更低,抑瘤能力更强。与克唑替尼相比,阿来替尼对ALK激酶抑制效力更强。正如崔景荣博士所说:第二代ALK抑制剂的研发时间节点和克唑替尼相近,是专门为ALK通路寻找更好的抑制剂。

阿来替尼

  阿来替尼强大的结合性,带来疗效更深程度的缓解,阿来替尼与克唑替尼进行头对头比较的全球多中心Ⅲ期ALEX研究结果显示,阿来替尼的中位无进展生存(PFS)达到空前的34.8个月,较克唑替尼的10.9个月有显著的延长,显著降低疾病进展风险达57%。同时阿来替尼的客观缓解率达82.9%,且有效患者肿瘤缓解深度更深,肿瘤缓解深度>50%的患者比例高达75.0%,而克唑替尼仅为50.3%。

  更好的结合性和专一性,除了疗效的提升,还带来了安全持久的耐受性。ALEX研究中,在中位给药时间比克唑替尼更长的情况下,阿来替尼的3~5级不良事件更低,且更少患者因不良事件调整剂量,更少患者经历可感知的不良反应。

  对于靶向治疗,耐药是不得不面对是瓶颈,在阿来替尼的研发之中,通过筛选优化,最终获得独特的化学支架(一种苯并[b]咔唑衍生物),其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼,能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变,对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力。在临床研究中,阿来替尼对于激酶域二次突变的前摄性抑制(Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance)能够有效推迟耐药的出现,所以在一线治疗中获得更长的疾病有效控制,更长的PFS。

 

 

 

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