索拉菲尼(Sorafenib)的耐药机制有哪些?

  索拉菲尼(sorafenib)是晚期肝细胞癌患者的一线标准治疗方案,然而治疗过程中面临的一个重要难题就是靶向药物的耐药问题,而靶向药物耐药之后首选要做的就是了解药物的耐药机制,然后来对症下药。那么索拉菲尼的耐药机制有哪些呢?1.EGFR:在EGFR高表达的HCC细胞中,索拉菲尼对抑制细胞增殖生长的作用减弱。下调EGFR表达或抑制EGFR激酶活性的方法有助于提高EGFR阳性细胞对索拉菲尼的敏感性。2.c-Jun:c-Jun高表达的HCC细胞对索拉菲尼的敏感性较低,对c-Jun的抑制可以促进索拉菲尼诱导肝癌细胞凋亡。

索拉菲尼

  3.自噬:自噬是一种体积细胞降解过程,Fischer等报道,索拉菲尼敏感细胞(huh7)对索拉菲尼的自噬反应性高于耐药细胞(Hep3B)。4.PI3K/AKT信号通路:PI3K/AKT信号通路在HCC的发生发展过程中起着至关重要的作用,通过抑制PI3K/AKT通路,MMP2抑制或NRBP2过表达使HCC细胞对索拉菲尼敏感。大量研究表明,PI3K/AKT通路作为一种被激活的细胞保护机制,以克服索拉菲尼诱导的细胞死亡5.缺氧环境:包括肝癌在内的许多实体肿瘤都存在缺氧微环境,一旦适应了低氧微环境,对化疗产生耐药性。在接受持续索拉菲尼治疗的HCC患者中,缺氧微环境保护HCC细胞免受索拉菲尼介导的细胞死亡。

  6.上皮间质转化:上皮间质转化不仅有助于细胞迁移,还能够诱导耐药性。上皮间质转化与索拉菲尼疗效呈负相关,索拉菲尼可以抑制上皮间质转化的发生。与上皮性肝癌细胞相比,间充质肝癌细胞对索拉菲尼更具有耐药性。7.肿瘤干细胞:最新研究表明,肿瘤干细胞的富集促进索拉菲尼的耐药。CD133、CD90、CD44、CD24、CD13和EpCAM被认为是肝癌肿瘤干细胞的生物标志物。CD44和CD133参与了耐药的形成。8.细胞凋亡抵抗和细胞周期异常:凋亡抵抗通过抗凋亡蛋白的过度表达实现,如Bcl-xl蛋白。研究表明,索拉菲尼联合Bcl-xl抑制剂比索拉菲尼单药更能抑制肿瘤生长。9.HCC miRNAs and lncRNAs调节异常:已有多个miRNAs被证明与索拉菲尼耐药有关,并可作为预测HCC患者索拉菲尼疗效的生物标志物,一些miRNAs可以增强肝癌细胞对索拉菲尼的耐药性。

 

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