克唑替尼(crizotinib)耐药后的治疗策略有哪些?

  同所有的靶向药物一样,克唑替尼(crizotinib)也存在耐药,克唑替尼耐药可以表现为三种情况: (1)无症状;(2)有症状且为CNS/寡进展;(3)有症状伴多发进展。那么克唑替尼耐药后的治疗策略有哪些呢?二代ALK抑制剂:第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大不同,不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性,而且对多种ALK激酶区耐药突变具有活性,另外有研究显示,克唑替尼治疗后野生型耐药患者对ALK-TKI依然敏感,序贯二代TKI有效率高。

克唑替尼

  克唑替尼+局部治疗:对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者,有观点认为这种耐药并不完全,当疾病进展时,仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。继续克唑替尼:对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展,2019年CSCO指南建议仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明,克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药,仍可获得4-8个月的PFS2的获益。化疗(±贝伐珠单抗):对EGFR–TKI的临床研究显示,接受EGFR–TKI联合化疗的患者总生存期大大优于单用EGFR–TKI治疗,表明在存在靶向驱动基因的患者中,化疗仍占据着不可或缺的地位。指南建议,对于有症状的脑转移或多发转移,除二代TKI外,也可考虑含铂双药化疗±贝伐珠单抗的方案。

  联合其他治疗:联合其它信号传导通路抑制剂:包括联合EGFR-TKI等,有可能改变此类机制导致的耐药。研究表明,在ALK+NSCLC患者中,5%-8%并存EGFR突变,3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。对于这些患者,联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI可以起到更好的抑制效果。联合化疗:EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR-TKI耐药后,立即停止EGFR-TKI治疗可导致肿瘤出现暴发性进展,同理,对克唑替尼敏感的ALK+ NSCLC亦可出现相似的过程。

 

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